18F-FDG PET/CT 對化療中期彌漫性大B 細胞淋巴瘤患者預后判斷的價值

劉文靜 趙新明 吳馮春

河北醫科大學第四醫院核醫學科，石家莊 050011

彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常見的類型之一，近年來，利妥昔單抗的使用在一定程度上改善了患者的預后。但是，由于DLBCL 具有較高的異質性，部分患者預后較差，目前仍有30%～40%的患者在治療過程中出現疾病進展或復發[1]。18F-FDG PET/CT 具有分子影像和解剖結構顯像的雙重優勢，廣泛應用于淋巴瘤的診斷、分期、療效監測和預后評估。已有不少研究結果證實，PET/CT Deauville 評分對化療中期DLBCL 患者的生存有預測價值[2-4]。 PET/CT 代謝參數中， SUVmax、全身所有病灶總的代謝腫瘤體積（total metabolic tumor volume, TMTV）、總 的 糖 酵 解 總 量（total of total lesion glycolysis, TTLG）對DLBCL 患者預后的預測價值一直是研究的熱點，但是，對于化療中期的評估結果仍存在爭議[5]。本研究通過分析18F-FDG PET/CT 參數及臨床相關因素與化療中期DLBCL患者無進展生存（progress-free survival, PFS）期和總生存（overall survival, OS）期的關系，探討臨床因素和18F-FDG PET/CT 代謝參數及解剖測量參數對DLBCL 患者預后判斷的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011 年1 月至2020 年1 月于河北醫科大學第四醫院經組織病理學檢查確診的112 例DLBCL 患者的臨床資料和影像學資料，其中男性60 例、女性52 例，年齡16～79（49.5±16.6）歲。所有患者均進行了3～4 個周期化療，其中采用利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（R-CHOP）方案治療29 例、利妥昔單抗+依托泊苷+強的松+長春新堿+環磷酰胺+表柔霉素（R-EPOCH）方案治療22 例、利妥昔單抗+環磷酰胺+脂質體阿霉素+長春新堿+強的松（R-CDOP）方案治療40 例、其他方案治療21 例。納入標準：（1）經組織病理學檢查確診為DLBCL；（2）經3～4周期化療后（中期）行18F-FDG PET/CT 檢查；（3）臨床數據和影像學資料完整。排除標準：（1）轉化型DLBCL 或組織病理學不能分型者；（2）伴有其他惡性腫瘤或嚴重慢性疾病；（3）中期PET/CT 檢查前行手術切除病灶者。

所有患者均簽署了知情同意書。本研究已獲得河北醫科大學第四醫院倫理委員會的批準（批準號：2022KY228）。

1.2 顯像方法

應用荷蘭Philips 公司GEMINI GXL16 PET/CT顯像儀，18F-FDG 由河北安迪科正電子技術有限公司提供，放射化學純度＞95%。患者檢查前禁食禁水6 h 以上，測量身高（cm）、體重（kg），空腹血糖水平控制在8 mmol/l 以下。按體重經靜脈注射18F-FDG，劑量為3.70～5.55 MBq/kg（0.10～0.15 mCi/kg）。患者安靜休息60 min 后，排空膀胱上機檢查。掃描期間患者取仰臥位，雙臂上舉，掃描范圍自顱底至雙側股骨上段。先進行螺旋CT 掃描，采集條件：管電流160 mA、管電壓120 kV、矩陣512×512、螺距0.813、層厚5 mm、球管單圈旋轉時間0.5 s；CT 圖像采用標準重建法，重建層厚為5 mm。PET采集條件： 三維模式采集，共采集8～10 個床位，2.5 min/床位。應用CT 數據進行衰減校正，校正后的PET 圖像與CT 圖像融合，最終得到橫斷面、矢狀面和冠狀面的PET、CT 及PET/CT 融合圖像。PET 圖像處理應用荷蘭Philips 公司的Extended Brilliance TM workspace 軟件以及Medex 工作站，并將圖像導入LEFX 軟件進行代謝參數的相關測量。

1.3 圖像分析

由3 位具有5 年以上工作經驗的核醫學科醫師進行圖像處理分析。先經最大密度投影圖（MIP）初步判斷顯像劑在全身的分布情況，然后從橫斷面、冠狀面和矢狀面觀察病灶位置、形態、大小及代謝情況。以SUVmax的40%（40%SUVmax）為閾值勾畫ROI，獲得病灶的SUVmax、TMTV 和TTLG；在CT 圖像上測量6 個靶病灶最大垂直徑乘積之和（sum of products of greatest diameters, SPD）。依據Deauville 評分[6]：病灶18F-FDG 攝取不超過背景放射性分布為1 分；殘留病灶18F-FDG 攝取≤縱隔血池攝取為2 分；縱隔血池殘留病灶18F-FDG 攝取≤肝血池攝取為3 分；任何部位病灶18F-FDG 攝取相對于肝血池攝取有輕度或中度增高為4 分；任何部位的殘留病灶18F-FDG 攝取相對于肝血池攝取有顯著增高（SUVmax＞2 倍肝血池攝取或出現新發病灶）為5 分；新發病灶有18F-FDG 攝取，但與淋巴瘤無關的記為X。1～3 分為PET/CT 陰性（陰性組），4～5分及X 為PET/CT 陽性（陽性組）。

1.4 隨訪

隨訪起始時間為患者第一次行PET/CT 顯像日期，截止時間為2020 年12 月31 日。以PFS 期和OS 期為研究終點。PFS 期定義為從疾病確診日期到出現疾病進展、復發、疾病相關死亡或至隨訪截止日期。OS 期定義為從疾病確診日期至患者死亡或隨訪截止日期。通過面談、電話以及查閱患者在本院診治信息等方式進行隨訪，隨訪內容主要包括患者的癥狀、體征、影像學檢查、實驗室檢查以及組織病理學檢查、免疫學檢查等。

1.5 統計學處理

應用IBM SPSS Statistics 21 軟件進行統計學分析。將所有連續變量均轉化為二分類變量。以出現疾病進展和死亡為陽性事件，根據ROC 曲線計算PET/CT 代謝參數和解剖測量參數SUVmax、TMTV、TTLG 和SPD 預測預后的最佳臨界值，AUC＞0.5且P＜0.05 的參數對患者預后有意義。采用Kaplan-Meier 法對患者的PFS 期和OS 期進行生存分析。單因素分析采用Log-rank 檢驗；多因素分析采用Cox 比例風險模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

112 例DLBCL 患者中，Ⅰ期和Ⅱ期50 例，Ⅲ期和Ⅳ期62 例；乳酸脫氧酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高者55 例，LDH 水平正常者57 例。其他臨床特征見表1。患者無失訪，中位隨訪時間為36（6～93）個月。112 例DLBCL 患者中，25 例（22.3%）出現疾病進展、14 例（12.5%）死亡。

表1 112 例化療中期DLBCL 患者PFS 期和OS 期的臨床特征分析Table 1 Analysis of clinical characteristics of progress-free survival and overall survival in 112 patients with diffuse large B-cell lymphoma in the middle stage of chemotherapy

2.2 18F-FDG PET/CT 參數預測化療中期DLBCL 患者PFS 期和OS 期的臨界值

由表2 可知，18F-FDG PET/CT 參數SUVmax、TMTV、TTLG、SPD 預測DLBCL 患者PFS 期的最佳界值分別為1.75、6.40 cm3、9.30 g 和3.53 cm2，AUC 分別為0.712、0.652、0.680、0.728（95%CI：0.596～0.829、0.518～0.787、0.549～0.811、0.619～0.837，均P＜0.05）。由表3 可知，18F-FDG PET/CT 參數SUVmax、TMTV、TTLG、SPD預測OS 期的最佳臨界值分別為3.75、17.80 cm3、19.05 g 和5.67 cm2，AUC 分別為0.727、0.686、0.727、0.757（95%CI：0.578～0.877、 0.512～0.861、 0.559～0.896、 0.622～0.891，均P＜0.05）。

表2 18F-FDG PET/CT 參數預測112 例化療中期DLBCL 患者PFS 期的臨界值Table 2 Cut-off values of 18F-FDG PET/CT parameters for predicting progress-free survival in 112 patients with diffuse large B-cell lymphoma in the middle stage of chemotherapy

表3 18F-FDG PET/CT 參數預測112 例化療中期DLBCL 患者OS 期的臨界值Table 3 Cut-off values of 18F-FDG PET/CT parameters for predicting overall survival in 112 patients with diffuse large B-cell lymphoma in the middle stage of chemotherapy

2.3 Deauville 評分對DLBCL 患者預后的生存分析

Deauville 評分結果顯示，112 例DLBCL 患者中，4～5 分陽性組32 例，1～3 分陰性組80 例（其中1 分63 例、2 分7 例、3 分10 例），評分X 的患者0 例。如圖1 所示，以PFS 期為研究終點，陽性組患者的PFS期與陰性組患者PFS 期比較，差異有統計學意義（P＜0.001）；以OS 期為研究終點，2 組OS 期的差異有統計學意義（P=0.009）。

2.4 影響DLBCL 患者PFS 期和OS 期臨床預后因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，年齡、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分、國際預后指數（International Prognostic Index，IPI）評分、美國國家綜合癌癥網絡-國際預后指數（NCCN-IPI）評分是DLBCL 患者PFS 期和OS 期的預后影響因素（均P＜0.05）；LDH 水平是OS 期的預后影響因素（P=0.042），但不是PFS 期的預后影響因素（P=0.136） （表1）。

2.5 18F-FDG PET/CT 參數對化療中期DLBCL 患者PFS 期和OS 期的單因素分析

將18F-FDG PET/CT 代謝參數SUVmax、TMTV、TTLG 和解剖測量參數SPD 納入單因素生存分析，結果顯示，4 個參數均是DLBCL 患者PFS 期和OS 期的預后影響因素（均P＜0.01，圖2）。

圖2 18F-FDG PET/CT 參數對112 例化療中期DLBCL 患者PFS 期和OS 期預后分析的Kaplan-Meier 生存曲線 FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發射斷層顯像術；CT 為計算機體層攝影術；DLBCL 為彌漫性大B 細胞淋巴瘤；PFS 為無進展生存；OS 為總生存；SUVmax 為最大標準化攝取值；TMTV 為總的代謝腫瘤體積；TTLG 為總的糖酵解總量；SPD 為最大垂直徑乘積之和Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of 18F-FDG PET/CT parameters for progress-free survival and overall survival in 112 patients with diffuse large B-cell lymphoma in the middle stage of chemotherapy

2.6 DLBLC 患者預后的多因素分析

將單因素分析中對DLBCL 患者預后有統計學意義的臨床因素和化療中期18F-FDG PET/CT 參數進行多因素分析，結果顯示：年齡、ECOG 評分、TTLG 是影響DLBCL 患者PFS 期的獨立危險因素（均P＜0.01，表4） ；SPD、LDH 水平是影響DLBCL患者OS 期的獨立危險因素（均P＜0.05，表5）。

表4 影響112 例化療中期DLBCL 患者PFS 期的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of progression-free survival of 112 patients with diffuse large B-cell lymphoma in the middle stage of chemotherapy

表5 影響112 例化療中期DLBCL 患者OS 期的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of overall survival of 112 patients with diffuse large B-cell lymphoma in the middle stage of chemotherapy

3 討論

DLBCL 是非霍奇金淋巴瘤最常見的類型之一，具有較高的異質性和較強的侵襲性，不同生物學特征對化療反應的敏感性不同，部分化療中期PET/CT 顯像結果陽性的患者出現疾病進展或死亡，故需要結合臨床、影像學、組織病理學特征及分子生物學特征等相關預后因素，對患者進行準確的危險分層和預后評估，幫助改善患者預后。目前，Deauville 評分和化療中期PET/CT 多個代謝參數常被用于DLBCL 的預后評估[7-9]。Yim 等[7]的研究結果顯示，Deauville 評分為5 分的患者較1～4 分的患者預后差，以Deauville 評分4 分為臨界值，可以提高對患者的危險分層。本研究中，Deauville 評分陽性組中位PFS 期和OS 期均低于陰性組。Zucca等[9]研究基線和化療中期PET/CT 代謝參數與DLBCL 患者預后的關系，結果顯示，化療中期PET/CT 參數SUVmax、代謝腫瘤體積（metabolic tumor volume, MTV）和糖酵解總量高臨界值組患者預后較差；多因素分析結果顯示，ΔSUVmax和基線MTV 為獨立預后因素。Islam 等[10]評估化療中期和治療后PET/CT 代謝參數與DLBCL患者預后的關系，Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，全身所有病灶的TMTV 和TTLG均與患者的PFS 期密切相關；研究結果還表明，化療中期PET/CT 代謝參數MTV 對治療后MTV有一定的預測價值。本研究單因素分析結果顯示， SUVmax、TMTV、 TTLG、SPD 對 DLBCL 患者 PFS 期和 OS 期均具有很好的預測價值，以最佳臨界值為界，高 SUVmax、TMTV、TTLG 、SPD 組患者的預后較差。有研究結果表明，治療前18F-FDG PET/CT 代謝參數糖酵解總量是影響Ⅱ～Ⅲ期DLBCL 患者PFS 期和OS 期的獨立預后因素[11]。本研究多因素分析結果顯示，年齡、ECOG 評分、TTLG 是影響DLBCL 患者PFS期的獨立危險因素，LDH 水平和SPD 是影響OS期的獨立危險因素。本研究中不同化療方案的DLBCL 患者預后差異無統計學意義，分析原因在于：（1）納入研究的病例多數都采用了聯合化療方案，缺乏單純環磷酰胺+脂質體阿霉素+長春新堿+強的松（CHOP）方案與利妥昔單抗+環磷酰胺+脂質體阿霉素+長春新堿+強的松（R-CHOP）等方案之間的對比；（2）不同方案組的樣本量較少；（3）本研究局限于化療3～4 周期的中期患者的PET/CT，未研究化療1～2 周期和5～8 周期的患者，可能導致患者之間的療效差異較小。

Yim 等[7]將化療3 周期后DLBCL 患者的中期PET/CT Deauville 評分與基線IPI 評分結合，將患者分為3 組：低風險組（Deauville 評分1～3 分和低/中低IPI 評分）、中風險組（Deauville 評分1～3 分和高/中高IPI 評分或Deauville 評分4～5 分和低/中低IPI 評分）和高風險組（Deauville 評分4～5 分和高/中高IPI 評分），結果顯示，低風險組、中風險組、高風險組的5 年PFS 率分別為84.5%、58.7%、14.3%，這些結果提示結合化療中期PET/CT 中的Deauville 評分和IPI 評分進行早期風險分層可以預測DLBCL 患者的疾病進展或死亡風險。我們單獨分析了各因素對DLBCL 患者預后的判斷價值，并未將不同因素兩兩結合研究對患者危險分層的判斷價值，且納入研究的PET/CT 參數較為局限，SUV峰值（SUVpeak）、病灶代謝率隨時間變化率等與DLBCL 患者預后的關系將成為今后研究的重點。本研究為回顧性、小樣本研究，隨訪時間較短，導致某些參數的高于最佳臨界值組患者的PFS 期或OS 期與低于最佳臨界值組患者的PFS 期和OS 期的差值較小，但差異均有統計學意義。本研究中，我們僅分析了PET/CT 代謝參數對化療中期DLBCL患者預后的影響，未能分析治療前后各參數的變化率與預后的關系，且未能對不同化療周期（3 周期或4 周期）患者進一步分組，經過不同治療周期的患者，化療中期PET/CT 影像學表現不同，這可能是本研究中部分PET/CT 代謝參數預測患者預后靈敏度和特異度較低的原因。新的預后因素如分子生物學特征、B 細胞淋巴瘤2（BCL-2）基因、B 細胞淋巴瘤6（BCL-6）基因、細胞增殖核抗原Ki-67 表達和C-MYC 基因重排、免疫治療相關的預后程序性死亡受體-1（PD-1）、程序性死亡配體-1（PD-L1）以及腫瘤微環境等與PET/CT 參數結合對DLBCL患者預后的影響越來越成為研究的熱點。國外研究者認為，趨化因子受體4（CXCR4）表達是DLBCL患者預后不良的標志[12]。也有研究者發現，循環腫瘤DNA 水平與IPI 評分和TMTV 呈高度相關，此外，預處理循環腫瘤DNA 是DLBCL 患者的獨立預后因素[13]。

綜上所述，化療中期DLBCL 患者的18F-FDG PET/CT 代謝參數SUVmax、TMTV、TTLG 和解剖測量參數SPD 對其預后具有一定的預測價值，年齡、ECOG 評分、TTLG 是影響DLBCL 患者PFS 期的獨立危險因素；SPD、LDH 水平是影響DLBCL患者OS 期的獨立危險因素。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明劉文靜負責研究命題的提出與設計、數據的收集、統計與分析、病例的隨訪、論文的撰寫與修改；趙新明負責研究命題的提出與設計、論文的審閱與最終版本的修訂；吳馮春負責數據的收集、統計與分析、論文的修訂