服用二甲雙胍與胰島素的糖尿病患者腸道攝取18F-FDG 的比較

李陽 沈 聰 袁網 丁暉 李艷 段 小藝 楊健 張衛善

1 西安交通大學生命科學與技術學院，生物醫學信息工程教育部重點實驗室，西安 710049；2 西安交通大學第一附屬醫院醫學影像科，西安 710049

PET/CT 融合了結構和功能顯像，在腫瘤患者的診斷、分期及預后評估中的應用越來越廣泛[1]。18F-FDG 的分子結構與葡萄糖類似，可被代謝旺盛的腫瘤組織攝取并顯像，但患者血糖水平升高時，腫瘤攝取18F-FDG 減少[2]，病灶與本底的對比度降低，影響腫瘤病灶的檢出率。目前，糖尿病患者在行PET/CT 檢查前，需使用降糖藥物將空腹血糖水平控制在11.1 mmol/L 以下。

二甲雙胍是臨床指南推薦的Ⅱ型糖尿病一線治療藥物，近年來還作為輔助化療藥物應用于腫瘤患者[3]。既往研究結果表明，使用二甲雙胍的糖尿病患者腸道18F-FDG 攝取呈彌漫性、連續性增高[4]，影響腸道腫瘤病灶的診斷。有指南建議糖尿病患者18F-FDG 檢查前48 h 停用二甲雙胍[4]，但停藥導致的血糖水平升高也會降低病灶的檢出率。胰島素是糖尿病患者常用的另一種降血糖藥物[5]，胰島素的使用會導致肌肉組織對18F-FDG 的高攝取。目前，有關胰島素對腸道18F-FDG 攝取的影響的臨床研究較少。我們回顧性分析服用二甲雙胍和胰島素治療的糖尿病患者的18F-FDG PET/CT 影像學資料，對比分析2 種降血糖藥物在糖尿病患者行18F-FDG PET/CT檢查時腸道攝取18F-FDG 的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月至2019 年1 月于西安交通大學第一附屬醫院行18F-FDG PET/CT 檢查且確診為Ⅱ型糖尿病的70 例患者的臨床資料和影像學資料，其中男性41例、女性29 例，年齡38～86（62.9±12.4）歲。納入標準：（1）行18F-FDG PET/CT檢查；（2）確診為Ⅱ型糖尿病。排除標準：（1）有腸道腫瘤和（或）腹腔腫瘤轉移；（2）近期有急慢性腸炎病史；（3）既往有胃腸道手術史；（4）服用影響胃腸道動力功能的藥物，如抗膽堿能藥物、平滑肌鈣離子拮抗劑等；（5）既往已確診肝炎、肝癌。根據降血糖藥物的服用情況進一步剔除以下患者：（1）僅飲食控制，不服用降血糖藥物；（2）聯合服用2 種及以上降血糖藥物；（3）服用二甲雙胍和胰島素以外的降血糖藥物。將納入的患者按所服藥物分為二甲雙胍治療組和胰島素治療組。

收集非糖尿病受檢者38 名作為對照組，其中男性22 名、女性16 名，年齡16～82（55.0±13.0）歲。納入標準：（1）既往未確診糖尿病；（2）以健康體檢或腫瘤篩查為檢查目的。排除標準：（1）空腹血糖水平＞6.1 mmol/L；（2）既往已確診慢性肝炎；（3）既往有胃腸道手術史、炎癥病史；（4）有結直腸息肉。本研究經西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會批準[批準號：2020 倫審科字第（085）號]，所有受檢者均已簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

18F-FDG 使用美國GE 公司MINItrace 小型回旋加速器及18F-FDG 合成模塊在西安交通大學第一附屬醫院醫學影像科自行制備，放射化學純度＞99%。使用荷蘭PHLIPS 公司Gemini TF 64 PET/CT對受檢者進行掃描，檢查前禁食6 h 以上，空腹血糖水平控制在11.1 mmol/L 以下。服用胰島素及二甲雙胍的患者在檢查前1 天規律用藥，檢查當天早晨停藥，停藥時間＞8 h。受檢者經靜脈注射3.7～4.5 MBq/kg18F-FDG 后，安靜休息40～60 min，掃描前飲用300～500 ml 純凈水并排空膀胱。CT 掃描范圍自顱底至股骨中段，管電壓120 kV、管電流50 mA、層厚5 mm、層間距5 mm。PET 掃描自顱底至股骨中段，根據患者的身高，共采集7～10 個床位，1.5 min/床位。PET 掃描數據經CT 衰減校正、迭代法重建后傳送至荷蘭PHILIPS 公司EBW工作站進行圖像的分析判讀。

1.3 圖像判讀

1.3.1 腸道圖像視覺分級法

由2 名從事PET/CT 診斷工作10 年以上的副主任醫師獨立盲法閱片，在EBW 工作站配置的PET/CT 圖像融合軟件上進行腸道攝取程度的視覺分級。采用18F-FDG PET/CT 最大密度投影圖（MIP）對腸道的18F-FDG 攝取程度進行評級，以肝臟18F-FDG 攝取本底作為對照[4]，對小腸和結腸的18F-FDG 攝取量進行目測評估，根據18F-FDG 攝取程度分為4 級。1 級：腸道攝取18F-FDG 程度低于肝臟本底；2 級：腸道攝取18F-FDG 程度與肝臟本底基本相當；3 級：腸道攝取18F-FDG 程度高于肝臟本底；4 級：腸道攝取18F-FDG 顯著且呈彌漫性增高。意見存在分歧時，由2 名醫師協商決定。

1.3.2 各段腸道的半定量評估

由1 名從事PET/CT 診斷工作10 年以上的副主任醫師在PHILIPS EBW 工作站配置的PET/CT圖像融合軟件上手動勾畫ROI。主動脈18F-FDG 攝取程度的測量選取升主動脈根部橫斷面上的最大層面，避開動脈管壁后勾畫直徑為2 cm 的同心圓作為ROI，計算SUVmax。肝臟18F-FDG 攝取程度的測量選取肝臟右葉的最大水平層面，在肝包膜1 cm以下的區域內避開肝血管后，勾畫直徑為2 cm 的同心圓，計算肝臟的SUVmax。十二指腸、空腸、回腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸的測量分別選取各段腸道攝取最明顯的部位，避開腎臟、肝臟、脾臟等高攝取臟器，勾畫直徑為2 cm的同心圓，計算各段腸道的SUVmax。右側股直肌18F-FDG 攝取程度的測量選取右側大腿上1/3 段的股直肌部分，勾畫直徑為2 cm 的同心圓作為ROI，并計算相應的SUVmax。

1.4 統計學分析

應用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以±s 表示。采用卡方檢驗比較3 組受檢者性別的差異；采用非參數Kruskal-Wallis秩和檢驗對3 組受檢者腸道18F-FDG 攝取程度的視覺評級進行比較并進行成對分析；采用單因素方差分析比較3 組受檢者臨床指標和不同部位SUVmax的差異，并采用 LSD-t檢驗進一步行組間兩兩比較（方差齊）。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料分析

共納入受檢者108 名，其中二甲雙胍治療組38 例（男性22 例、女性16 例）、胰島素治療組32例（男性19 例、女性13 例）、對照組38 名（男性22 名，女性16 名）。3 組受檢者在性別間的差異無統計學意義（χ2=0.020，P=0.990）。由表1 可知，3 組受檢者的身高、體重、體重指數、顯像劑注射劑量、主動脈SUVmax和肝臟SUVmax間的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。二甲雙胍治療組和胰島素治療組患者的空腹血糖高于對照組（均P＜0.05），其中胰島素治療組患者的空腹血糖水平略高于二甲雙胍治療組，且差異有統計學意義（P＜0.05）；與對照組比較，二甲雙胍治療組和胰島素治療組的患者年齡更大，且差異均有統計學意義（均P＜0.01）。

表1 二甲雙胍治療組、胰島素治療組糖尿病患者和對照組受檢者臨床資料和SUVmax 的比較（ ±s）Table 1 Comparison of clinical data and maximum standardized uptake value of patients with diabetes mellitus in metformin treatment group,insulin treatment group and the subjects in control group ( ±s)

表1 二甲雙胍治療組、胰島素治療組糖尿病患者和對照組受檢者臨床資料和SUVmax 的比較（ ±s）Table 1 Comparison of clinical data and maximum standardized uptake value of patients with diabetes mellitus in metformin treatment group,insulin treatment group and the subjects in control group ( ±s)

注：a 表示與對照組比較，差異均有統計學意義（F=3.083、2.978、8.796、9.119、1.995、2.133，P=0.003、0.004、0.001、0.001、0.049、0.036）；b 表示與二甲雙胍治療組比較，差異均有統計學意義（F=2.612、2.015， P=0.011、0.048）。SUVmax 為最大標準化攝取值

組別 年齡（歲）身高（m）體重（kg）體重指數（kg/m2）空腹血糖（mmol/L）顯像劑注射劑量（MBq）主動脈SUVmax肝臟SUVmax二甲雙胍治療組（n=38）62.82±10.46a 1.67±0.08 68.67±12.69 24.43±3.41 7.09±1.35a 221.82±47.10 2.62±0.42a 3.62±0.51胰島素治療組（n=32）63.13±9.99a 1.69±0.08 64.11±11.82 22.43±2.99b 7.86±1.88a,b 206.81±41.97 2.62±0.33a 3.55±0.42對照組（n=38） 55.00±12.98 1.67±0.07 66.15±12.92 23.51±3.71 5.17±0.50 221.25±45.58 2.43±0.44 3.42±0.63 F值 6.885 0.354 1.178 3.306 44.608 1.227 3.063 1.526 P值 0.002 0.702 0.312 0.052 ＜0.001 0.297 0.051 0.222

2.2 視覺評級

二甲雙胍治療組、胰島素治療組和對照組受檢者腸道的18F-FDG 攝取程度視覺評級結果顯示，3組間的差異有統計學意義（H=17.412，P=0.001）。兩兩分析結果顯示，二甲雙胍治療組18F-FDG PET/CT 腸道圖像的視覺評級與對照組和胰島素治療組間的差異均有統計學意義（H=25.988、21.548，P=0.001、P=0.015），而對照組與胰島素治療組間視覺評級的差異無統計學意義（H=4.440，P=1.000）。典型病例的18F-FDG PET/CT 顯像圖見圖1。

圖1 對照受檢者和二甲雙胍、胰島素治療糖尿病患者的18F-FDG PET/CT 顯像圖 A 為對照組受檢者（男性，43 歲），腸道無明顯18F-FDG 攝取；B 為二甲雙胍治療組的糖尿病患者（男性，56 歲），18F-FDG 沿腸道呈彌漫性和連續性顯著攝取，以結腸為主；C 為胰島素治療組的糖尿病患者（女性，61 歲），腸道無明顯18F-FDG 攝取。FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發射斷層顯像術；CT 為計算機體層攝影術Figure 1 18F-FDG PET/CT images of the subjects in control group, diabetes patients in metformin treatment group and insulin treatment group

2.3 半定量測量

由圖2 可見，腸道的SUVmax分段測量結果顯示，與對照組比較，二甲雙胍治療組除十二指腸外，空腸（2.23±0.51 對2.60±0.57）、回腸（2.19±0.66 對2.95±1.66）、升結腸（2.65±1.03 對4.56±3.09）、橫結腸（2.09±0.83 對3.37±2.15） 、降結腸（2.37±1.06 對4.72±3.51）、乙狀結腸（2.74±1.12 對5.26±3.34）、直腸（3.40±1.06 對5.74±3.27）的SUVmax均明顯增高，且差異均有統計學意義（均P＜0.01）；胰島素治療組的橫結腸（2.09±0.83 對2.71±1.65）、降結腸（2.37±1.06 對3.35±2.72）、乙狀結腸（2.74±1.12 對3.79±2.68）的SUVmax均明顯增高，且差異均有統計學意義（均P＜0.05）。與胰島素治療組比較，二甲雙胍治療組的空腸（2.26±0.41 對2.60±0.57）、回腸（2.13±0.58 對2.95±1.66）、升結腸（2.84±1.15 對4.56±3.09）、乙狀結腸（3.79±2.68 對5.26±3.34）、直腸（3.89±2.34 對5.74±3.27）的SUVmax均明顯增高，且差異均有統計學意義（均P＜0.05）。二甲雙胍治療組、胰島素治療組、對照組的右側股直肌SUVmax的差異無統計學意義（F=0.240，P=0.787）。

圖2 二甲雙胍治療組、胰島素治療組糖尿病患者和對照組受檢者各段腸道及右側股直肌18F-FDG 攝取值SUVmax 的比較 a 表示與對照組比較，差異均有統計學意義（t=3.869、4.699、2.326、3.114、3.647、2.133、4.471、2.780、4.226、2.173，P=0.001、0.001、0.023、0.003、0.001、0.036、0.001、0.007、0.001、0.033）；b 表示與二甲雙胍治療組比較，差異均有統計學意義（t=2.977、2.002、2.772、2.674、2.646，P=0.004、0.049、0.007、0.009、0.010）。FDG 為氟脫氧葡萄糖；SUVmax 為最大標準化攝取值Figure 2 Comparison of maximum standardized uptake value of 18F-FDG uptake value of each segment of bowel and right rectus femoris muscle of diabetes patients in metformin treatment group, insulin treatment group and the subjects in control group

3 討論

本研究視覺評級的結果顯示，二甲雙胍治療組糖尿病患者腸道18F-FDG PET/CT 圖像評級與胰島素治療組患者和對照組之間的差異均有統計學意義。為進一步探究二甲雙胍對腸道不同分段攝取18F-FDG 的影響，我們測量了各段腸道的SUVmax，結果顯示，除十二指腸外，二甲雙胍治療組患者各段腸道攝取的18F-FDG 均高于對照組；在空腸、回腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸和直腸段，二甲雙胍治療組攝取的18F-FDG 均高于胰島素治療組。

二甲雙胍主要通過降低肝糖原的產生和輸出，改善肝臟、肌肉和脂肪等外周組織對胰島素的敏感性，增加葡萄糖的攝取和利用[5]。二甲雙胍因耐受性好且安全性高，通常不伴有低血糖癥、貧血、乳酸性酸中毒等而被視為糖尿病臨床治療的一線用藥。本研究結果顯示，口服二甲雙胍的糖尿病患者各段腸道對18F-FDG 的攝取均較高，這與既往的研究結果[4,6-8]一致。正常情況下，由于腸道的分泌作用、胃腸道內容物以及胃腸道本身持續蠕動的影響，正常胃腸道可能有部分節段對18F-FDG 有生理性攝取，通過充分的腸道準備，抑制胃腸道蠕動，可以明顯降低該生理性攝取。有研究者使用PET/MRI比較二甲雙胍治療組與正常對照組腸道的18F-FDG攝取程度視覺評級和SUVmax，結果也顯示二甲雙胍有18F-FDG腸道攝取增高效應[9]。一項隨機對照試驗比較了18F-FDG PET/CT 檢查前未停用、停用24 h 和停用48 h 二甲雙胍的情況下各段腸道的18F-FDG 攝取程度，結果表明，停用二甲雙胍后，大腸的SUVmax降低最明顯，但停藥48 h 和24 h的SUVmax無差異，這說明PET/CT檢查前停用二甲雙胍可以降低腸道對18F-FDG 的攝取程度，但停藥時間還存在爭議[6]。二甲雙胍影響腸道攝取葡萄糖的機制目前仍不清楚，有學者認為，二甲雙胍通過磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）誘導葡萄糖轉運蛋白-2 至腸道上皮細胞表面，導致腸道對葡萄糖的攝取增加[9]。二甲雙胍可使腸道對葡萄糖的利用率提高60%以上[10]，并降低葡萄糖從腸上皮細胞到血液的轉運[11]。消化道通過活躍的平滑肌、淋巴組織、黏膜細胞攝取葡萄糖，結腸和乙狀結腸的淋巴組織更豐富，且微生物數量更多，因此導致了該部分腸段的18F-FDG 攝取增高更為明顯[12-13]。

本研究結果還顯示，胰島素對腸道攝取葡萄糖的影響低于二甲雙胍，胰島素治療組18F-FDG PET/CT視覺評級與正常對照組無明顯差異，SUVmax也具有類似的結果。胰島素主要作用于肝臟、肌肉和脂肪組織，通過一系列化學反應促進糖原和脂肪酸的合成，使葡萄糖轉變為糖原儲存起來，以備肌肉活動利用。臨床18F-FDG PET/CT 檢查前，停用胰島素的主要目的是減少18F-FDG 在肌肉組織中的攝取。本研究中我們測量右側股直肌的SUVmax，主要是將對照組與胰島素治療組進行比較，結果顯示，胰島素治療組患者右側股直肌的18F-FDG 攝取較對照組略低，但兩者的差異無統計學意義。既往研究結果表明，使用短效胰島素的糖尿病患者在行PET/CT檢查前4 h 注射胰島素對肌肉攝取18F-FDG 的影響最小[14]。本研究結果顯示，與對照組相比，胰島素治療組患者的右側股直肌SUVmax沒有升高。因此，合理使用和停用胰島素，既能有效控制血糖水平，減少其對PET/CT 檢查腸道圖像的影響，也能降低肌肉組織對18F-FDG 的異常攝取。

本研究仍存在不足之處：本研究是回顧性研究，樣本量較少；降血糖藥物的停藥時間相對不足。有研究結果表明，降血糖藥物在PET/CT 檢查前的停藥時間應在48～72 h，但部分患者結腸攝取的抑制效果仍不理想[15-16]。目前國際上對糖尿病患者在PET/CT 檢查前停用降血糖藥物的時間還沒有統一的標準[17-18]。另外，停用降血糖藥物超過2 d 的患者的血糖水平往往過高，甚至超過PET/CT 檢查的血糖水平限值，以致難以滿足這部分患者PET/CT臨床檢查的需求。

糖尿病患者在18F-FDG PET/CT 檢查前服用二甲雙胍降低血糖水平，會導致腸道對18F-FDG 的攝取增加，干擾影像學結果的判讀，降低腸道腫瘤的檢出率，而胰島素的使用對腸道的影響較小。在臨床工作中，在保證糖尿病患者的血糖水平符合18F-FDG PET/CT 檢查需求的同時，為了減少腸道攝取18F-FDG，可考慮使用胰島素代替二甲雙胍作為降血糖藥物。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明李陽負責研究的實施、數據的采集與統計分析、論文的撰寫；沈聰負責數據的統計分析、論文的撰寫；袁網、丁暉、李艷負責數據的采集與統計分析、研究的實施；段小藝、楊健、張衛善負責試驗的設計、論文的審閱