兒童抽動障礙與變態反應性疾病相關性研究

張情梅 許白葉 王清海 王海島 陳婷婷 陳 真

抽動障礙(tic disorders，TD)是指身體一個或多個部位肌肉無目的、不自主、快速的復雜運動性或發聲性抽動的神經精神疾病[1]。TD發生率呈逐年增高趨勢，以5～10歲兒童多見，逐漸成為威脅兒童健康的慢性疾病之一[2]。目前該病發病機制尚未明確，研究發現可能與遺傳基因、中樞神經遞質、微量元素失衡、圍生期異常、精神心理因素、免疫功能失調及損傷等有關[3，4]。近年來，變態反應性疾病呈上升趨勢[5]。臨床中，抽動障礙兒童絕大部分以眨眼、擠眼等眼部表現和鼻咽部抽動癥狀起病，稍大兒童可自訴起病時有眼部、鼻咽部不適感，部分被誤診為變應性結膜炎或呼吸道過敏性疾病，予抗過敏治療后癥狀可緩解[6，7]。這與Ⅰ型過敏反應又稱變態反應性疾病的病理特點一致，因此筆者認為變態反應性疾病與TD存在相關性。

為了改善抽動障礙患兒預后，提高患兒生活質量，本研究對78例TD患兒與變態反應性疾病患兒進行血清特應性變應原及總IgE測定，并且針對TD組患兒致敏狀態進行干預治療，旨在探討兒童TD發病與變態反應性疾病關系，為更有效治療提供參考依據。

對象與方法

1.研究對象:選擇2018年6月～2020年6月于筆者醫院兒科門診就診的3～14歲抽動障礙患兒為研究對象。本研究共納入抽動障礙兒童78例作為抽動障礙組(TD組)，該組病例入組標準：①診斷標準：參考《美國精神疾病診斷與統計手冊》第5版(DSM-5)[8]；②首次診斷并且未予干預治療；③由兩名小兒神經學專科醫師完成診斷。排除標準：①具有舞蹈癥、肝豆狀核變性、癲癇性肌陣攣等器質性病變和腦占位、腦發育不良等腦器質性疾病；②神經系統檢查和認知功能檢查異常者；③自身免疫性疾病及此類疾病家族史。選擇同期在筆者醫院兒科或者耳鼻喉科首次診斷并且未行干預治療的變態反應性疾病患兒60例作為對照組，該組患兒符合兒童哮喘、過敏性結膜炎、濕疹或特應性鼻炎等診斷標準。本研究通過筆者醫院醫學倫理學委員會批準,倫理學批號：泉-倫[2019]156號，并征得兒童監護人知情同意。

2.基本資料收集：本研究自行訂制一般情況調查表，詳細登記兩組患兒基本信息，發病特征、合并癥及隨訪結果。對照組患兒并收集變態反應性疾病情況(家族史、合并變態反應性疾病情況)等。病例組病情嚴重程度進行YGTSS量表評分，其中<25分為輕度抽動，25～50分為中度抽動，>50分為重度抽動。針對抽動障礙患兒有無合并變態反應性疾病狀態進行分組，均按兒童抽動障礙診斷與治療專家共識選擇一線藥物并按療程進行干預治療；合并變態反應性疾病狀態患兒在一線藥物的基礎上同時服用抗白三烯藥物。所有患兒均按療程服藥，并且進行治療后3、6、12個月評估YGTSS量表評分和血清特應性變應原及總IgE水平測定。

3.特應性變應原及血清IgE水平的測定：TD組和對照組兒童抽取靜脈血3ml，靜置后離心提取血清，嚴格按照免疫印跡法測定，試劑購自中國杭州浙大迪迅生物基因工程有限公司。可檢出變應原包括花生、艾蒿、樹木組合(柳樹、楊樹、榆樹)、豚草、屋塵螨/粉塵螨、屋塵、貓、狗、德國蟑螂、點青霉/分支孢菌/煙曲霉/交鏈孢霉、啤酒花、蛋清、牛奶、黃豆、牛肉、羊肉/羊羔肉、海洋魚類組合(鱈魚、龍蝦、扇貝)、蝦/對蝦；血清總IgE水平參考值≤165.3IU/ml。根據sIgE濃度用0～6級表示，0級：sIgE<0.35kU/L，陰性；1級：slgE 0.35～0.70kU/L；2級：slgE>0.70kU/L且≤3.50kU/L；3級：sIgE>3.50kU/L且≤17.50kU/L；4級：sIgE>17.50kU/L且≤50.00kU/L；5級：sIgE>50.00kU/L且≤100.00kU/L；6級：sIgE>100.00kU/L。其中 0級為陰性，1～6級為陽性。

4.治療方法及療程：TD組患兒全部予規則服用阿立哌唑片(上海上藥中西制藥有限公司，批號：國藥準字H20041507,10毫克/片)治療，起始劑量2.5mg每天1次，每兩周加量2.5mg，最大劑量不超過10mg每天1次。TD組中有1種或多種變應原檢測陽性隨機分為兩組，分為干預組和觀察組，干預組在原治療方案基礎上加用孟魯司特(上海安必生制藥技術有限公司，4毫克/片、5毫克/片)治療1個月，對比研究兩組治療前及治療后3、6、12個月YGTSS量表評分和血清特應性變應原及總IgE水平測定變化。

結 果

1.一般資料結果:本研究中，TD組中患兒年齡3～14歲，平均年齡為7.82±2.65歲；男患兒62例，女患兒16例。統計該組患兒有14例(17.94%)共患變態反應性疾病，其中4例(5.12%)為變應性鼻炎，3例(3.84%)為支氣管哮喘，3例(3.84%)共患有過敏性結膜炎，4例(5.12%)為濕疹。對照組患兒年齡為3～14歲，患兒平均年齡為8.68±2.54歲，其中男患兒46例，女患兒14例。兩組患兒基本情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.TD組和對照組血清總IgE和等級水平分布比較：統計兩組血清總IgE測定水平，其中TD組為417.32±50.78IU/ml；對照組為465.92±62.13IU/ml，兩組患兒血清總IgE水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。將血清特應性變應原sIgE抗體水平統計分級：陰性(0級)、輕度升高(1、2級)、明顯升高(3級以上)，兩組患兒血清總IgE等級分布比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患兒血清總IgE和等級水平分布比較

3.兩組患兒血清特應性變應原IgE抗體分布比較:統計兩組患兒血清特應性變應原IgE抗體結果，以檢測范圍內有1項或多項變應原陽性記為陽性。其中TD組特應性變應原IgE抗體陽性有60例，占76.92%，對照組有47例陽性，占78.33%，兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。TD組和對照組吸入性過敏原 IgE抗體陽性率分別為53.85%、63.66%，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患兒吸入性過敏原IgE 抗體陽性率均高于食物性過敏原，其中食物過敏原陽性率分別為26.92%、23.33%，差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組患兒血清特應性變應原IgE抗體分布比較[n(%)]

4.TD組患兒治療前后YGTSS量表評分:將TD組患兒特應性變應原IgE抗體陽性60例隨機分為兩組，干預組30例和觀察組30例。治療前，兩組YGTSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組YGTSS評分均呈持續性降低趨勢，同時對比治療后3、6、12個月干預組YGTSS評分均明顯低于觀察組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05,表3)。

表3 干預組和觀察組治療前后YGTSS量表評分比較分)

5.兩組治療后血清特應性變應原sIgE抗體陽性率比較：比較干預組和觀察組治療前后血清特應性變應原sIgE抗體陽性率。治療后，兩組的血清IgE陽性率逐漸下降，且干預組在治療后12個月陽性率明顯低于觀察組(P<0.05，表4)。

表4 治療后血清特應性變應原sIgE抗體陽性率比較[n(%)]

討 論

兒童抽動障礙抽動癥狀時輕時重，呈波浪式進展，間或呈靜止性進展，甚至可以出現在原有抽動癥狀的基礎上出現新的癥狀[9]。目前該病的發病機制及病因尚不明確，對于診斷和治療仍存在許多爭議之處，可能與遺傳、神經生物學、神經免疫等因素相互影響有關,同時在自身因素的影響下,外界環境因素促成了抽動障礙的發病[10]。近年來，有關免疫因素與TD關系的研究越來越深入。Swedo等[11]提出A族B溶血性鏈球菌感染后導致兒童自身免疫性神經精神障礙是TD患兒常見的一種亞組。Chang等[12]研究發現，變態反應性疾病(如過敏性鼻炎、過敏性皮炎、哮喘、過敏性結膜炎)與TD發病相關。

變態反應性疾病是指吸入性或食入性變應原，由免疫球蛋白IgE介導，引起肥大細胞脫顆粒，釋放細胞因子，繼而產生攻擊機體的免疫性疾病[14]。Ludlow等[14]對抽動障礙發病高危因素回顧性分析，發現抽動障礙與攝入某些食物或藥物相關，回避致敏食物抽動障礙癥可隨之逐漸好轉，甚至可完全緩解。Yuce等[15]研究結果顯示，抽動障礙患兒過敏性鼻炎、濕疹及IgE的發生率較正常患兒高，提示過敏性疾病與變態反應疾病密切相關。本研究中TD組特應性變應原IgE抗體陽性率占76.92%，與變態反應性疾病患兒陽性率78.33%一致，提示抽動障礙患兒存在致敏狀態。

Kim等[16]曾報道TD綜合征被誤診為過敏性疾病，抽動障礙患兒常合并哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、蕁麻疹等IgE介導的過敏性疾病。本研究中，患兒有14例(17.94%)共患變態反應性疾病，其中4例(5.12%)為變應性鼻炎，3例(3.84%)為支氣管哮喘，3例共患有過敏性結膜炎，4例為濕疹。本研究中兒童TD共患變態反應性疾病率低于Chang等[12]研究結果，可能因本研究中樣本量少及以輕、中度抽動障礙人群為主，有待于大樣本進一步深入研究。

血清IgE的濃度與變態反應性疾病的嚴重程度相關，間接反映患兒的過敏狀態[17]。本研究中TD組特應性變應原IgE抗體陽性率為76.92%，與對照組相似，統計血清特應性過敏原sIgE抗體水平分級、分布情況比較，差異均無統計學意義。說明抽動障礙與變態反應性疾病一樣，變應原及IgE抗體參與的免疫機制可能是其發病機制之一。目前針對變態反應性疾病的治療取得了很大進展，針對患兒過敏狀態的干預治療能夠降低炎性介質水平、減輕癥狀[18，19]。因此，本研究在規范治療后隨訪3、6、12個月YGTSS評分，兩組YGTSS評分均呈持續性降低趨勢，同時對比治療后3、6、12個月干預組YGTSS評分均明顯低于觀察組，兩組比較，差異有統計學意義。治療后，兩組的血清IgE陽性率逐漸下降，且干預組在治療后12個月陽性率明顯低于觀察組，臨床療效效果明顯。

綜上所述，免疫學的異常可能是部分易感兒童發生TD的潛在機制，尤其是神經免疫機制和細胞免疫功能障礙，抽動障礙患兒可能存在與變態反應性疾病相似的吸入性或食入性變應原IgE參與抗體產生后導致的致敏狀態。基于上述理論，變應原陽性的兒童根據其致敏狀態應用抗過敏藥物聯合抽動障礙藥物治療可以改善抽動障礙患兒預后，改善抽動障礙患兒生活質量，縮短治療周期。