持續靜脈輸注不同劑量的利多卡因對甲狀腺術后咽喉痛及恢復質量的影響

王 姍 仝 松 李紫嫻 張茂銀

術后咽喉痛(postoperative sore throat，POST)是全身麻醉下氣管插管后常見的并發癥，即使僅經歷了短暫的插管，咽喉部也可能受到創傷[1]。甲狀腺位于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩側，毗鄰咽喉部。與其他手術比較，甲狀腺切除POST的發生率更高，疼痛程度更嚴重[2]。研究表明，甲狀腺POST發生率可高達80%[3]。術中操作氣管周圍組織導致袖帶頻繁移動，引起喉頭水腫、操作甲狀腺時壓迫氣管，增加套囊壓力導致局部黏膜損傷而增加炎癥刺激傳入等可能是甲狀腺POST發生率進一步增加的原因[4]。POST已經成為影響患者恢復質量及滿意度的主要因素[5]。由于利多卡因具有鎮痛、抗炎、抗痛覺過敏等作用，被廣泛應用于多種外科手術中，但臨床療效因手術而異[6]。此外，很少有研究在甲狀腺切除術中使用利多卡因。雖有誘導前單次靜脈注射利多卡因用于降低甲狀腺切除POST的研究，但效果尚不確切[7,8]。是否可通過術中持續應用利多卡因來減少甲狀腺切除術后咽喉痛發生率，提高術后恢復質量尚未可知，應用利多卡因的最佳劑量也不明確。因此本研究擬探討持續靜脈輸注不同劑量的利多卡因對甲狀腺POST及恢復質量的影響。

對象與方法

1.一般資料:本研究為前瞻性雙盲隨機對照的臨床研究。研究已獲得徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會的批準(倫理審批號：XYFY2021-KL174-02)，并在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號:ChiCTR2100050318)。所有患者及家屬均已簽署知情同意書。納入標準：①ASA分級Ⅰ～Ⅱ級；②年齡18～70歲；③擇期全身麻醉氣管插管下行甲狀腺切除術。排除標準:①未戒煙狀態；②術前咳嗽、聲嘶、咽喉痛；③頸椎病；④上呼吸道感染；⑤預期插管困難；⑥體重<45kg或>100kg；⑦酰胺類局麻藥過敏史；⑧嚴重心傳導阻滯、預激綜合征、急性心源性腦缺血綜合征；⑨使用類固醇激素；⑩手術時長超過4h；其他手術或麻醉禁忌證；納入其他干預性研究；拒絕簽署知情同意書。剔除標準:①超過兩次插管嘗試；②術中快速病理結果示需行頸側區淋巴清掃術；③違反方案用藥。

2.分組及干預:使用計算機隨機數字發生器將符合入選條件的患者按1∶1∶1∶1的比例分為對照組(S組)和不同劑量的利多卡因組:L1組為麻醉誘導前給予1.0mg/kg的利多卡因負荷量，隨后以1.0mg/(kg·h)的速度泵注至手術結束；L2組為麻醉誘導前給予1.5mg/kg的利多卡因負荷量，隨后以1.5mg/(kg·h) 的速度泵注至手術結束；L3組為麻醉誘導前給予2.0mg/kg的利多卡因負荷量，隨后以2.0mg/(kg·h)的速度泵注至手術結束。患者、麻醉醫生、外科醫生被設雙盲。一名不參與后續數據收集及分析的麻醉醫生根據分組情況準備相關藥物。實驗數據由一名不了解分組情況的統計學專家進行分析。

3.麻醉方法:患者入室前30min在麻醉誘導室常規監測血壓(BP)、心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)。于一側上肢建立靜脈通路，預防性輸注復方電解質溶液。采用BIS監測麻醉深度。麻醉誘導:10min內靜脈泵注相應劑量的利多卡因，隨后靜脈注射0.3mg/kg依托咪酯、0.05mg/kg咪達唑侖、0.5μg/kg舒芬太尼、0.6mg/kg羅庫溴銨、5mg地佐辛、0.075mg帕羅諾司瓊，當肌肉松馳程度可滿足插管要求后用可視喉鏡充分暴露聲門插入氣管導管。男性患者選用內徑為7.0mm的氣管導管，女性患者選用內徑為6.5mm的氣管導管。袖帶壓力:15～25mmHg。潮氣量為6～8mg/kg，呼吸頻率為12～18次/分，連接呼氣末二氧化碳濃度(PETCO2)監測儀，維持PETCO2為35～45mmHg(1mmHg=0.133kPa)。麻醉維持:靜脈泵注丙泊酚2～6mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.10～0.15μg/(kg·h)及相應速度的利多卡因，吸入1%～2%的七氟烷。通過調節丙泊酚及瑞芬太尼的輸注速率維持腦電雙頻指數(BIS)值為40～60，平均動脈壓波動不超過基礎值的20%。當MAP的上升幅度超過基線值的20%時，首先加深麻醉深度，若仍無改善則靜脈注射烏拉地爾15～25mg；當MAP降至基線值的80%以下時，靜脈注射40μg去氧腎上腺素或6mg的麻黃堿，必要時重復注射。當心率超過100次/分時靜脈注射艾司洛爾10～20mg， 當心率低于45次/分時靜脈注射阿托品0.25～0.50mg。停藥及拔管:術前30min關閉吸入氣體，術前5min停用丙泊酚，縫皮結束時停用瑞芬太尼和利多卡因。當患者神志清楚、肌力恢復、吞咽反射及咳嗽反射恢復、自主呼吸恢復并達到理想潮氣量及呼吸頻率時于手術室內拔管，送入PACU。

4.觀察指標:主要結局指標:術后24h咽喉痛的發生率。次要結局指標:①術后24h的QoR-40評分；②術后第0、6、12、24h靜息咽喉痛、吞咽咽喉痛及切口痛的視覺模擬評分(VAS)；③術中瑞芬太尼用量；④拔管后鎮靜程度及嗆咳、聲嘶、低氧血癥、咳痰、呼吸困難的發生率。其中鎮靜程度的標準為：1分為焦慮不安或煩躁；2分為合作、定向力良好、安靜合作；3分為嗜睡，但對指令有反應；4分為睡眠狀態，但可喚醒；5分為對呼喚反應遲鈍；6分為深睡狀態，呼喚不醒；⑤術后24h內補救性藥物的應用人數。安全性評價指標:①術中血流動力學；②術后惡心、嘔吐的發生率；③利多卡因中毒及過敏反應。

5.樣本量計算:本研究是一項平行隨機對照研究，主要結局指標是術后24h咽喉痛的發生率。根據預實驗結果，使用PASS軟件按照90%的檢驗效能和5%的檢驗水準計算樣本量，得出每組需要48例樣本量，按20%的脫落率計算，共納入240例患者。

結 果

1.一般資料比較:本研究共納入240例患者，隨機分配至4組，每組60例。排除S組、L1組、L2組、L3組分別有4例、3例、5例、3例術中行頸側區淋巴結清掃，L1組有1例重復氣管插管，最終224例完成實驗。4組患者的年齡、性別、ASA分級、體重、體重指數、麻醉時間、手術時間、拔管時間、丙泊酚用量、七氟烷用量等比較，差異均無統計學意義(表1)。

表1 4組患者一般資料及術中數據比較

2.術后24h咽喉痛的發生率比較:與S組比較，L2、L3組術后24h咽喉痛的發生率明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

3.拔管后不良反應、術后惡心、嘔吐及補救性鎮痛比較: L2組拔管時嗆咳的發生率明顯低于S組，差異有統計學意義(P<0.05)。4組拔管后鎮靜程度、拔管后聲嘶、低氧血癥、呼吸困難的發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。4組術后惡心、嘔吐的發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與S組比較，L2、L3組術后補救性鎮痛的人數明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 術后24h咽喉痛的發生率、術后不良反應及補救性鎮痛比較[n(%),M(Q1，Q3)]

4.術后0、6、12、24h靜息咽喉痛、吞咽咽喉痛、切口痛的VAS比較:與S組比較，L2、L3組在術后0、6、12h的靜息咽喉痛VAS、吞咽咽喉痛VAS降低、術后6h的切口痛VAS降低，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 術后24h咽喉痛的發生率及不同時間點靜息咽喉痛、吞咽咽喉痛、切口痛的VAS[分，M(Q1，Q3)，n=224]

5.術中瑞芬太尼用量的比較: 4組瑞芬太尼的總體分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)。其中，L2、L3組與S組比較，術中瑞芬太尼的用量明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05,表1)。

6.術后第24h的QoR-40評分:L2、L3組手術后QoR-40評分明顯高于S組，差異有統計學意義(P<0.05)。各維度比較，L2、L3組術后24h舒適度、情緒、疼痛得分與S組比較明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。各組行為獨立得分、社交得分比較，差異無統計學意義(P>0.05，表4)。

表4 QoR-40評分[分，M(Q1，Q3)，n=224]

7.術中血流動力學的比較:4組各時間點平均動脈壓(MAP)下降，與入室時(T0)比較，差異有統計學意義(P<0.05)。與S組比較，L1、L2和L3組在插管后即刻(T2)時MAP較低， L2、L3組拔管后(T7)時MAP較低(P<0.05)。4組各時間點心率(HR)下降，與入室時比較，差異有統計學意義(P<0.05)。與S組比較，L2、L3組在T2、T7時HR較低(P<0.05)。其余時間點 HR、MBP比較，差異無統計學意義(P>0.05，圖1)。

圖1 4組患者不同時間點血流動力學的比較T0.入室時；T1.誘導后插管前；T2.插管后即刻；T3.插管后5min;T4.切皮時；T5.切皮后5min;T6.手術結束時；T7.拔管后；L1組與S組比較，#P<0.05；L2組與S組比較，*P<0.05；L3組與S組比較，ΔP<0.05

討 論

咽喉痛是甲狀腺術后常見的并發癥，尚未引起足夠的重視，隨著經濟條件和醫療水平的不斷提高，舒適化醫療已成必然趨勢[9]。因此有必要尋求簡單、安全、有效的措施改善甲狀腺POST。近期的研究和Meta分析表明圍術期輸注利多卡因的效果因手術類型、手術方式及所用利多卡因劑量而異[10,11]。Saadawy等[12]在腹腔鏡下膽囊切除術患者，麻醉誘導前靜脈注射2.0mg/kg的負荷劑量后以2.0mg/(kg·h)持續泵注至手術結束，可顯著減輕術后疼痛，減少術中及術后阿片類藥物的用量，提高術后恢復質量。然而，在一項關于全髖關節置換術的研究中，圍術期輸注利多卡因在改善術后疼痛及恢復質量、減少阿片類藥物用量等方面并無益處[13]。可能的原因是術后疼痛是神經性疼痛和炎性疼痛共同作用的結果。腹部手術后血液中的炎性介質遠高于全髖關節置換術，即使弱小的刺激也可激活致敏的A5纖維和C纖維而誘發疼痛。而抗炎特性是利多卡因降低術后疼痛的主要機制之一，這可能導致了利多卡因在不同手術中鎮痛效果的差異[14]。

甲狀腺手術過程大大增加了咽喉部黏膜損傷、釋放炎性介質、產生炎性反應的概率。因此，本實驗中持續輸注有效劑量的利多卡因可顯著降低POST的發生率及術后0、6、12h的咽喉痛VAS，減少圍術期阿片類藥物的使用量，從而提高了術后舒適度，改善了術后情緒，進而提高了術后24h的恢復質量。有研究表明，術中阿片類藥物用量減少可降低術后惡心、嘔吐的發生率[15]。而本實驗中4組術后惡心、嘔吐的發生率比較，差異無統計學意義，可能是由于麻醉誘導時使用了長效鎮吐藥所致。

利多卡因帶來諸多好處的同時，其安全性值得關注。研究表明，連續靜脈泵入利多卡因產生不良反應的毒性血漿濃度為5.0μg/ml[16]。2020年一項關于靜脈注射利多卡因的共識聲明中統計了不同手術中使用不同劑量利多卡因的血漿濃度，其中在2.0mg/kg的負荷劑量后以2.0mg/(kg·h)持續泵注利多卡因2.8h后，利多卡因血漿濃度僅為2.4μg/ml，遠未達到毒性濃度[17]。本研究過程中沒有發生利多卡因相關不良事件，術中血流動力學穩定，插管后及拔管后MAP、HR的波動幅度降低，說明本研究的利多卡因劑量在安全范圍內。

本研究也存在一定的局限性:(1)性別是影響咽喉痛的重要因素之一，本研究中雖然組間性別比例均衡，但是由于樣本量較小，未針對性別做進一步分析[18]。(2)盡管利多卡因對POST的保護作用可以從抗炎及抗傷害性感受的特性來解釋，但本研究沒有通過測定和分析炎性細胞因子來提供其病理生理機制的生物學證據。

綜上所述，麻醉誘導前10min靜脈注射1.5mg/kg的利多卡因，隨后以1.5mg/(kg·h)的速度持續靜脈泵注至手術結束以及麻醉誘導前10min靜脈注射2.0mg/kg的利多卡因，隨后以2.0mg/(kg·h)的速度持續靜脈泵注至手術結束均可有效降低術后24h咽喉痛的發生率，減少圍術期鎮痛藥物的使用量，提高術后恢復質量。在臨床應用中，麻醉醫生可根據需要選擇相應的劑量。