NLR、FAR及自身抗體檢測在系統性紅斑狼瘡合并間質性肺病中的預測價值

徐紫荊 周冬梅 殷松樓 殷寒秋

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種以致病性自身抗體和免疫復合物形成為特點的自身免疫性疾病，以多器官和多系統受累為特征，主要見于年輕女性[1]。據臨床統計，SLE累及腎臟及血液系統最為常見，但近年來研究發現SLE患者出現肺部病變不少見[2]。SLE累及肺部可表現為胸膜炎、肺炎、慢性間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)、彌漫性肺泡出血等[3]。系統性紅斑狼瘡繼發間質性肺病(SLE-ILD)表現多樣，可急性發病，也可隱匿起病，早期癥狀通常不明顯，晚期易發展為肺纖維化，且預后極差，也是造成SLE患者死亡的原因之一[4]。因此，尋找SLE-ILD發病的相關危險因素，有助于該疾病的早期篩查和干預，改善SLE-ILD患者的預后。

對象與方法

1.研究對象：回顧性分析2011年7月～2021年11月于徐州醫科大學附屬醫院風濕免疫科初診的SLE患者共258例。納入標準:SLE的診斷符合1997年美國風濕病學會(ACR) 修訂的 SLE 分類標準[5]。ILD的診斷符合2002年美國胸科協會 (ATS)和歐洲呼吸協會(ERS)肺病國際多學科共識和 2012 年 ATS/ERS 更新的 ILD 分類標準[6]。入組所有患者均接受0.5mg/kg或1mg/kg潑尼松治療。排除標準:①排除藥物性狼瘡及皮膚性狼瘡;②排除各種感染(肺部感染、肺結核等)或腫瘤;③排除合并其他結締組織病(如類風濕關節炎、血管炎等);④排除特發性及感染或腫瘤等導致的繼發性ILD。

2.研究方法：根據患者胸部高分辨率CT(HRCT)肺部受累情況將SLE患者分為SLE-ILD組和SLE組，分析比較兩組患者的臨床特征及血清學資料。收集患者年齡、性別、病程、臨床表現、血清學指標、肺HRCT等臨床及影像學資料，臨床表現包括發熱、咳嗽、皮疹、關節痛、口腔潰瘍、雷諾現象、脫發等。血清學指標包括血常規、血生化、尿常規、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、抗核抗體(anti-nuclear antibody, ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA) 抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗u1-RNP抗體、補體C3、補體C4、SLE疾病活動指數(SLEDAI)積分，計算中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、纖維蛋白原白蛋白比值(FAR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)等。

結 果

1.SLE組和SLE-ILD組患者基本特征及實驗室指標比較：SLE-ILD組患者咳嗽、雷諾現象的發生率高于SLE組，差異有統計學意義(P<0.05)，SLE-ILD組患者年齡、吸煙史高于SLE組(P<0.05)。在SLE-ILD組中，NLR、中性粒細胞計數、FAR、FIB水平顯著高于SLE組(P<0.05),血清白蛋白水平明顯低于SLE組(P<0.05)。兩組間ESR、CRP、淋巴細胞計數、補體(C3、C4)、ANA、Sm抗體、dsDNA抗體陽性率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。在SLE-ILD組中，抗SSA抗體、抗RNP抗體陽性率顯著高于SLE組(P<0.05), 詳見表1。

表1 SLE-ILD組與SLE組基線特征比較

2.分析SLE合并ILD 的危險因素：以是否合并ILD為因變量，將單因素分析結果中差異有統計學意義的8個可能影響因素(咳嗽、雷諾現象、NLR、ALB、FIB、FAR、抗SSA抗體及抗RNP抗體)納入二分類Logistic回歸分析中,詳見表2。結果顯示NLR、FAR、抗SSA抗體及抗RNP抗體是SLE患者合并ILD 的獨立預測因素,詳見表3。

表2 SLE-ILD相關危險因素的單因素Logistic回歸分析結果

表3 SLE-ILD相關危險因素的多因素Logistic回歸分析結果

3.探討NLR、FAR在SLE-ILD中的預測價值：NLR、FAR的ROC曲線下面積(AUC)分別為 0.734和0.821，敏感度為54.5%和88.6%，特異性為89.5% 和 69.2%，NLR與FAR聯合檢測的ROC曲線下面積(AUC)為0.850，敏感度和特異性分別為63.6%和92.3%, NLR、FAR聯合檢測預測效果更佳，詳見圖1、表4。

圖1 ROC曲線分析

表4 NLR、FAR及聯合檢測在SLE-ILD組患者中的預測價值

4.SLE-ILD組的HRCT表現:最常見的HRCT分型為非特異性間質性肺炎(NSIP)，其次是普通型間質性肺炎(UIP)，詳見圖2, NSIP組、UIP組以及其他HRCT分型患者間NLR、FAR、抗SSA抗體陽性率及抗RNP抗體陽性率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

圖2 SLE-ILD的HRCT分型結果DAH.彌漫性肺泡出血；LIP.淋巴細胞間質性肺炎;OP.機化性肺炎

討 論

SLE是在遺傳、環境和激素等的相互作用造成炎性反應和器官損傷[7]。ILD是SLE肺受累常見表現之一,但起病隱匿, 早期癥狀不典型，可有咳嗽、咳痰等，且缺乏特異性血清標志物, 確診時往往已發生不可逆轉的纖維化病變，嚴重影響患者生活質量及預后[8]。HRCT診斷間質性肺病的敏感度高，且與病理學結果高度一致，盡管HRCT可以早期發現ILD，但由于暴露于輻射，指南中不建議對患者進行常規HRCT檢查[9]。本研究中NLR和FAR都是容易獲得且價格低廉的實驗室參數，便于預測及評估疾病。

本研究發現，SLE-ILD組咳嗽和雷諾現象的比例高于對照組，差異有統計學意義。咳嗽多為干咳，與ILD限制性通氣功能障礙、彌散功能降低、低氧血癥及肺的彌漫性病變有關。雷諾現象不但可以發生在肢體末端，而且可以出現在內臟血管，例如肺臟、心臟，肺小血管反復痙攣是造成肺部缺血、肺纖維化的原因之一[10]。林俊等[11]報道，以雷諾現象為首發癥狀的SLE患者出現RNP抗體陽性的比例明顯高于非雷諾現象首發者，可以解釋本研究中SLE-ILD組患者雷諾現象發生率及RNP抗體陽性率高于SLE組。

循環全血細胞計數(CBC)亞群可引起全身炎癥的相對變化，主要表現為淋巴細胞計數減少和中性粒細胞計數增多。近年來，CBC參數在某些自身免疫性疾病中的作用越來越受到關注，被證明是自身免疫和炎癥性疾病中炎癥的有用標志物。研究表明，SLE患者淋巴細胞計數減少的發生率高達82%，其次是白細胞減少癥(41.8%)、中性粒細胞減少癥(40.0%)[12]。中性粒細胞計數、淋巴細胞計數和血小板計數具有復雜的病理生理過程，與SLE的發病密切相關。近年來，NLR已成為一種常用的炎性指標，它被用作許多疾病的危險因素，尤其是炎癥性疾病的識別和預后[13]。與健康對照組比較，SLE患者的NLR水平升高, NLR和PLR與SLE患者的疾病活動和器官受累有關[14]。在本回顧性研究中，筆者分析了NLR與SLE患者繼發肺部損害之間的潛在聯系。SLE-ILD與SLE的疾病活動性尚未闡明有明確的相關性，本研究中兩組患者ESR、CRP、SLEDAI評分、補體C3、補體C4及尿蛋白之間比較，差異無統計學意義。本研究中，SLE-ILD患者較SLE患者的白蛋白水平顯著降低，猜測是由于在ILD進程中，產生大量炎性細胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α等)抑制肝細胞合成白蛋白，進而促進內皮細胞調亡，加速氧自由基的生成，促進成纖維細胞增生進一步加重肺間質纖維化[15,16]。

近年來關于SLE患者自身抗體與間質性肺病的相關性研究仍有爭議，既往研究表明，SLE活動期與非活動期抗SSA抗體、抗RNP抗體的陽性率存在顯著性差異[17]。本研究發現抗SSA抗體與抗RNP抗體與SLE-ILD具有相關性，筆者還分析了兩組患者的其他免疫相關指標，如IgG、IgM、自身抗體(ANA、抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSB抗體)，但未發現兩組之間上述指標差異有統計學意義。

SLE-ILD最常見的病理類型為非特異性間質性肺炎，其他類型如尋常型間質性肺炎、彌漫性肺泡出血、淋巴細胞性間質性肺炎相對少見[18]。NSIP多為磨玻璃樣病變，UIP多為網格狀和蜂窩狀病變。在本研究中，SLE-ILD以NSIP為主，占56.1%，其次為UIP，占20.7%，與既往研究相符[19]。SLE-ILD分型與疾病的預后相關，纖維化是其預后的不良因素。UIP成纖維細胞灶較多，因而其預后較差，有文獻報道類風濕關節炎相關的間質性肺炎，UIP最易出現急性加重，其臨床、影像學與病理學的特征與特發性纖維化急性加重相似，預后很差[20]。

通過Logistic回歸分析，本研究發現,NLR、FAR、抗SSA抗體陽性、抗RNP抗體陽性是SLE-ILD的危險因素。在病變早期，SLE-ILD易與肺部感染相混淆，因此有必要全面掌握SLE-ILD的臨床表現、影像學表現及相關危險因素，以便對患者進行早期診斷、早期治療和改善。

綜上所述，NLR、FAR是SLE-ILD的危險因素,可作為預測SLE-ILD的血清學指標，NLR、FAR聯合檢測預測效果更佳。對于高NLR、高FAR、低白蛋白、抗SSA抗體陽性、抗RNP抗體陽性的SLE患者應早期性肺部HRCT檢查明確是否合并間質性肺病，密切隨訪，從而改善預后、提高患者的生活質量。