多種微量元素注射液相關藥品ADR 報告及聯合用藥中的配伍禁忌分析＊

王士貞，劉春宇

（1 佳木斯精神病人福利院護理部，黑龍江 佳木斯 154007；2 佳木斯大學附屬第一醫院普通外科一病區，黑龍江 佳木斯 154002）

多種微量元素注射液是微量元素的濃縮液，屬于一種腸外營養添加制劑，可滿足機體每天對銅、錳、碘等微量元素的需求量，可作為葡萄糖、復方氨基酸注射液的添加劑，便于機體生化反應順利進行[1]。該制劑能明顯提高危重癥患者的搶救治療效果，促進患者盡快康復，目前已在臨床得到廣泛應用，但不良反應報道也隨之增多[2]。2020 年10 月國家藥品監督管理局修訂了關于多種微量元素注射液的藥品說明書，提出了藥品相關不良反應（ADR）的補充說明。本研究對于多種微量元素注射液相關藥品ADR 報告及聯合用藥中的配伍禁忌進行了探討，旨為臨床合理用藥提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010—2021 年我市國家藥品不良反應監測系統所上報的多種微量元素注射液相關ADR 報告80 份，所有資料來源完整、準確，且被確認為因多種微量元素注射液所致的不良反應。

1.2 方法

1.2.1 調查方法

以多種微量元素注射液所致ADR 為依據，調查及分析資料來源，包括資料內的患者性別、年齡、ADR 發生時間、臨床表現、治療預后、聯合用藥等，并對聯合用藥配伍禁忌進行歸納總結。為了保障研究數據的真實性及可行性，由1 名研究人員調查，另1 名研究人員核對數據，調查表必須具體化、客觀化，避免主觀性提示及記錄傾向性，在最大限度上減少觀察數據的偏倚。ADR 不良反應：累及皮膚及附件損害、全身性損害、用藥部位損害、胃腸不適、神經系統損害及其他不良反應（心悸，呼吸困難，血壓降低，呼吸急促等）。用藥方法：聯合用藥、溶媒（葡萄糖注射液、復方氨基酸注射液、葡萄糖氯化鈉注射液）及稀釋程度。配伍禁忌：多種微量元素注射液與其他藥物相配物，包括抗感染藥物、營養類藥物、消化系統藥物、中藥等。

1.2.2 治療方法

ADR 患者經退熱、停藥、熱敷等對癥處理，包括靜脈部位損傷者局部濕敷25%硫酸鎂，或涂抹氯鋅油；高熱者肌內注射復方氨林巴比妥注射液等[3]。

1.3 統計學方法

將所收集的資料納入Excel 軟件，準確分析ADR 具體數據，采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據統計分析，計數資料以百分比率（%）表示，采取χ2檢驗；以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ADR 的性別、年齡分布

80 份ADR 報告中，男性42 例（52.50%），女性38 例（47.50%），差異無統計學意義（χ2=0.247，P=0.619）。ADR 發 生 年 齡 段 主 要 在21～30 歲、>70 歲，與其他年齡段比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 80 份ADR 報告年齡分布[n（%）]

2.2 不良反應表現

80 份ADR 報告中共累及不良反應事件112 例次，以注射部位損害為主要不良反應，與其他不良反應表現比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 112 例次不良反應事件發生情況比較[n（%）]

2.3 ADR 發生時間

ADR 主要發生在注射后15～59 min，與其他發生時間比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 多種微量元素注射液致ADR 發生時間分布[n（%）]

2.4 合并用藥

80 份ADR 報告，單獨用藥63 份（78.75%），聯合用藥17 份（21.25%），包括維生素C 3 份（17.65%）、氯化鉀3 份（17.65%）、泮托拉唑1 份（5.88%）、蘭索拉唑1 份（5.88%）、胰島素2 份（11.76%）、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1 份（5.88%）、血栓通2 份（11.76%）、黃芪注射液1 份（5.88%）、熱毒寧1 份（5.88%）、左氧氟沙星2 份（11.76%）。

2.5 溶媒

80 份ADR 報告，涉及葡萄糖注射液58 例（72.50%），復方氨基酸注射液19 例（23.75%），葡萄糖氯化鈉注射液3 例（3.75%）。

2.6 溶媒稀釋

多種微量元素注射液說明書用法用量規定將本品10 ml 添加500～1000 ml 復方氨基酸注射液或葡萄糖注射液，多種微量元素注射液（Ⅱ）需稀釋50 倍、50～100 倍，溶媒體積最低6 倍，最高250 倍，見表4。

表4 溶媒稀釋體積比較[n（%）]

2.7 預后

經調查發現，ADR 患者預后好，未出現后遺癥及死亡病例，經退熱、停藥、熱敷等對癥處理后，所有不良反應相關癥狀均消失。

2.8 多種微量元素注射液（Ⅱ）配伍禁忌

結合相關文獻及調查分析，與多種藥物配伍存在禁忌，具體見表5。

表5 多種微量元素注射液（Ⅱ）配伍禁忌

3 討論

3.1 ADR 與年齡、性別的相關性

本研究結果顯示，80 份ADR 報告，男性42例（52.50%），女性38 例（47.50%），性別分布無明顯差異。但ADR 發生年齡段主要在21～30 歲（31.25%）、>70 歲（26.25%），與其他年齡段比較，差異有統計學意義（P<0.05）。分析原因可知，多種微量元素注射液（Ⅱ）一般適用于成人，常用于危重癥患者[4]，以21～30 歲、>70 歲群體為主，故使該年齡段為ADR 發生的主要群體。

3.2 ADR 與溶媒、稀釋程度、合并用藥的相關性

本研究結果顯示，80 份ADR 報告中涉及葡萄糖注射液58 例，復方氨基酸注射液19 例，葡萄糖氯化鈉注射液3 例，80 份ADR 報告中單獨用藥63 份（78.75%），聯合用藥17 份（21.25%）。分析原因可知，多種微量元素注射液屬于高滲性溶液，要稀釋后才能輸注，如藥物說明書中就規定每500 ml 復方氨基酸注射液或葡萄糖注射液最多可以加入本品10 ml，但實際注射時存在稀釋比率未超過50 倍等情況，一旦稀釋制劑不達標，高滲性溶液進入血管，會導致血漿滲透壓升高，血管收縮痙攣，最終誘發疼痛、注射部位損害等不良反應[5]。此外，多種微量元素注射液屬于復方制劑，組分復雜，含有諸多二價、三價的金屬離子，與維生素類、頭孢類及中藥制劑等藥物聯合應用存在配伍禁忌，建議單獨用藥[6]。

3.3 ADR 發生時間、臨床表現及預后

本研究結果顯示，ADR 主要發生在注射后15～59 min，共累計不良反應事件112 例次，以注射部位損害為主要不良反應，與其他不良反應表現比較，差異有統計學意義（P<0.05）。分析原因可知，當靜脈輸注多種微量元素注射液15 min 后，藥物逐漸起效，成為ADR 發生的高發時間段，注射部位不良反應多是因稀釋制劑不達標誘發。此外，所有ADR 患者經治療后預后良好，未出現后遺癥及死亡病例，表明應用針對不良反應的治療措施有效，應密切觀測、及時治療。

3.4 多種微量元素注射液配伍禁忌

由于多種微量元素注射液含有鐵、鋅、鉀、鈣、鉻等多種金屬離子，其藥物作用及生理功能特殊，導致與其他藥物配伍存在諸多禁忌。比如鈣離子與頭孢曲松配伍，會導致頭孢曲松鈣沉淀；鋅、鐵離子與氟喹諾酮類藥物配伍出現“螯合反應”，導致抗菌藥物活性降低，增加過敏反應；金屬離子會破壞脂肪乳劑作用，即胰島素分子表面水化層，導致配伍制劑活性喪失。同時，金屬離子具備氧化性，與營養類藥物相配合（維生素C、維生素B 等），會出現氧化還原反應，導致混合液變色[7]。通常pH 會影響藥物的溶解度、解離度，若與影響pH 的藥物相配伍，因酸堿中和、游離堿析出等過程導致藥物沉淀。其中泮托拉唑鈉、蘭索拉唑作為弱堿性藥物，此時與多種微量元素注射液相配伍，導致藥物沉淀或混合液顏色改變。另外，溶液內添加無機鹽類，會降低溶質溶解度[8]。由于中藥注射液含有微量鞣質與蛋白質，與多種微量元素注射液配伍，在鹽析作用下部分微量元素會形成小溶解度的絡合物，進而增加混合液微粒含量，導致混合液顏色改變[9]。

3.5 多種微量元素注射液安全使用干預對策

為了提高多種微量元素注射液使用安全性：①相關醫務工作者應完善藥物說明書，尤其是溶媒選擇、合并用藥、兒童用藥及老年群體用藥等問題；同時臨床醫師應掌握多種微量元素注射液適應證，按說明書規定制劑用法用量。②強化新藥藥理培訓工作，使臨床藥師充分了解新藥的藥理作用、應用方法、不良反應、配伍禁忌等；在應用多種微量元素注射液時，需仔細詢問患者是否存在過敏史，比如碘過敏、鈣離子過敏等；并按說明書合理滴注藥物制劑，滴注速度每分鐘不宜超過1 ml，或在6～8 h 內輸注完成。③強化藥物應用管理：基于多種微量元素注射液與多種藥物配伍禁忌，在選擇溶媒時，盡量采用葡萄糖注射液，避免可能出現的配伍禁忌。為了避免出現注射部位損害，在靜脈滴注時選擇粗直、彈性好的靜脈，且確保局部皮膚完整，避開關節及靜脈瓣，并要緩慢滴注。靜滴過程中，持續使用熱水袋、熱毛巾熱敷輸注靜脈，以此擴張血管，促進血流速度，增加新陳代謝，減輕靜脈刺激及血管壁損傷程度，緩解輸液疼痛程度。為了避免發生配伍禁忌，臨床用藥時，盡量合理安排輸液速度，避免交叉調配，做到注射器專管專用，并分開輸注，遵循“先高滲后等滲”“先強刺激后弱刺激”的原則進行藥物輸注，以此減少ADR 的發生。

綜上所述，多種微量元素注射液相關ADR 發生以注射部位損害為主，與溶劑選擇、溶媒稀釋等因素有關，同時與多種藥物存在配伍禁忌。因此，臨床應用時盡量單獨應用，強化藥物監護，完善說明書注意事項，以此提高臨床用藥合理性。