Charlson合并癥指數對中晚期非小細胞肺癌預后的評估價值

陳海峰

WHO國際癌癥研究機構發布的2020年全球最新癌癥負擔數據顯示，肺癌是目前發病率第二、死亡率最高的腫瘤，而我國肺癌的發病率及死亡率更是高[1]。由于肺癌發病隱匿，缺乏有效的早期診斷方法，出現癥狀就診時往往已是晚期，且伴有遠處轉移，失去了手術機會。指南推薦姑息性放化療仍然是目前中晚期無敏感基因突變非小細胞肺癌主要的治療手段[2-3]。研究報道，Charlson合并癥指數（Charlson complication index,CCI）可用于重癥患者死亡風險預測[4]及結直腸癌[5]、卵巢癌[6]等惡性腫瘤預后的評估。目前臨床上缺乏明確的CCI用于中晚期非小細胞肺癌生存預測的共識。因此，本研究探討CCI用于評估中晚期非小細胞肺癌患者預后的價值，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2019年1月紹興第二醫院醫共體總院首次確診的中晚期非小細胞肺癌患者120例，其中男57例，女63例；年齡34～88（61.28±12.29）歲；病理類型：腺癌68例，鱗癌52例；腫瘤分期：ⅢB期12例，Ⅳ期108例；腦轉移28例；放化療81例；吸煙52例；美國東部腫瘤協作組（Eastern cooperative oncology group,ECOG）評分：0～1分 48例，2～4分 72例。納入標準：（1）經病理或細胞學檢查確診為非小細胞肺癌；（2）經組織或外周血基因檢測無敏感基因突變；（3）按照美國癌癥聯合委員會肺癌分期標準（第7版），分期為ⅢB或Ⅳ期，無手術指征；（4）依從性好，可定期進行隨訪和復診。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）合并嚴重的心、肺、胃腸道、腎、血液、腦部、免疫系統疾病等；（3）患有嚴重精神性疾病、智力障礙者。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法 入院時收集患者的一般資料，包括性別、年齡、病理類型、腫瘤分期、有無腦轉移、有無放化療、有無吸煙、ECOG評分、CCI值。通過電子病歷系統跟蹤治療經過、電話等方法定期對所有患者進行隨訪，隨訪至2020年12月，詳細記錄隨訪信息，評估患者總生存期（overall survival,OS）。以約登指數最大值對應的CCI作為最佳截斷值，將患者分為高CCI組和低CCI組，比較兩組患者的預后。根據是否放化療，將高CCI患者分為放化療組和未放化療組，比較兩組患者的預后。

1.3 統計學處理 采用SPSS 21.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；繪制ROC曲線，并將約登指數最大值時所對應的數值作為截斷值；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。患者預后的單因素分析采用log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CCI與患者臨床病理特征的關系 120例患者CCI為9.82±1.64。患者CCI與其年齡、放化療、ECOG評分均有關（均P＜0.01），但與性別、病理類型、腫瘤分期、腦轉移、吸煙均無關（均P＞0.05），見表1。

表1 CCI與患者臨床病理特征的關系

2.2 CCI評估中晚期非小細胞肺癌預后的ROC曲線 ROC曲線顯示，CCI的AUC為0.785，95%CI為0.705～0.865，當約登指數最大時（0.382），CCI最佳截斷值為9.50，靈敏度為0.444，特異度為0.994，見圖1。根據CCI截斷值，將患者分為高CCI組（CCI＞9.50）50例和低CCI組（CCI≤9.50）70例。

圖1 CCI評估中晚期非小細胞肺癌預后的ROC曲線

2.3 CCI與患者預后的關系 年齡、病理類型、腫瘤分期、腦轉移、放化療、ECOG評分、CCI與患者預后均有關（均P＜0.05），見表2。多因素分析顯示，腫瘤分期、腦轉移、放化療、CCI均為影響患者預后的獨立因素（均P＜0.05），見表3。120例患者中位OS為13.2個月，其中高CCI組和低CCI組患者中位OS分別為9.1和15.8個月，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。

表2 120例患者預后影響因素的單因素分析

表3 120例患者預后影響因素的Cox多因素分析

圖2 高CCI組和低CCI組生存曲線比較

2.4 高CCI患者放化療與預后的關系 高CCI患者分為放化療組25例與未放化療組25例，放化療組與未放化療組中位OS分別為3.9和4.9個月，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見圖3。

圖3 高CCI患者放化療組與未放化療組生存曲線比較

3 討論

肺癌是全球發病率及死亡率最高的腫瘤之一，因其發病隱匿，一旦確診多為晚期，失去根治性手術機會。對于無敏感靶點突變的中晚期非小細胞肺癌患者，當體力狀況允許，指南均推薦含鉑雙藥化療[2-3]。受制于細胞毒性藥物毒副反應、體力狀況減退及共患病的影響，患者往往無法足療程、足劑量實施化療，大大縮短了生存時間。而對于體力狀況差，特別是患有各種并發癥的患者，積極的放化療風險較高，獲益有限，反而縮短生存期。對于這類人群，獲取特定指標或者參數用于預后評估及指導治療顯得尤為重要，以避免不必要的過度治療。

性別、年齡、病理類型、分化程度、腫瘤分期、ECOG評分等臨床病理特征已被證實可作為肺癌的獨立預后因素[7]。近些年非腫瘤因素的影響越來越被重視[8]。CCI作為共患病最全面的評價指標，已廣泛應用于惡性腫瘤的預后評估[9-10]。Pars-Badell等[11]對大樣本量乳腺癌、結直腸癌及肺癌患者CCI對預后的影響做了研究，結果顯示CCI是癌癥患者總生存率的重要預測因素，且對乳腺癌生存率的影響比結直腸癌和肺癌更大。然而Singh等[12]對238例肺癌患者進行的回顧性研究卻并未發現CCI和死亡風險之間存在相關性。

已往研究未對腫瘤分期進行亞組分析。為此筆者對ⅢB、Ⅳ期非小細胞肺癌患者作回顧性研究。同時為了避免靶向藥物對敏感突變基因療效的顯著影響，特意將有敏感突變基因的患者排除。結果顯示高CCI患者中位OS明顯低于低CCI患者，而高CCI患者行放化療反而縮短了平均生存時間。提示CCI對肺癌患者的預后具有較高的預測價值，同時也提示高CCI患者不建議行放化療治療。

本研究也存在一定的局限性：（1）本研究樣本量偏小，會存在一定的偏倚；（2）CCI是19種內科基礎疾病作為合并癥的量化指標，并不能涵蓋腫瘤多數及特有合并癥，這有賴于后續制定腫瘤特定的合并癥指數；（3）該指數并不能體現合并癥的嚴重程度，相同CCI數值的患者可能會有不同的功能狀態，而生存預期則完全不同。

綜上所述，CCI可作為中晚期非小細胞肺癌患者預后的獨立預測因素，對于高CCI患者不建議行放化療治療。目前尚無明確及統一的界定標準，需要更大樣本的數據支持。