生長激素缺乏癥患兒胰島素生長因子-1水平與體格及眼部發育的關系研究

駱泓波 鄭青青 沈雨 沈婷 董如亞 洪朝陽

生長激素（growth hormone,GH）是一種促進機體代謝和蛋白質合成以維持機體正常生長發育的肽類激素。GH通過與相應的GH受體結合，促進身體的發育；通過刺激軟骨細胞的分化，提高骨密度；通過刺激氨基酸攝入，促進脂質分解和蛋白質合成；通過促進胸腺細胞的分化成熟，刺激免疫系統[1]。生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency,GHD）是GH分泌減少或缺乏引起的生長發育障礙性疾病，是導致兒童身材矮小的重要原因[2]。胰島素生長因子-1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）是一種與胰島素結構和功能相似的多肽，可促進細胞生長、分化、成熟，同時介導GH對機體的促生長發育作用[3]。既往研究發現IGF-1在維持視網膜和脈絡膜的結構和內環境平衡方面發揮重要作用，是保證眼部正常發育的必要條件[4]。也有研究表明兒童生長發育主要受GH-IGF-1軸的調控，人體GH雖呈脈沖式分泌，但血清IGF-1水平相對穩定[5-6]。本研究通過檢測GHD患兒身高、體重、BMI、骨齡等體格生長發育參數和等效球鏡度（spherical equivalent,SE）、眼軸長度（ocular axial length,AL）、前房深度（anterior chamber depth,ACD）、平均角膜曲率（average corneal curvature,Km）等眼部生物學參數及血清IGF-1水平，并與正常兒童進行比較，探討GHD患兒血清IGF-1水平與體格生長發育以及眼部發育的關系。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年7月至2021年7月在浙江省人民醫院兒科就診的GHD患兒80例作為研究組，其中男39例（48.75%），女41例（51.25%）；年齡6～14（10.35±2.08）歲。納入標準（參考中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組《矮身材兒童診治指南》）：（1）身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位數[減1.88個標準差]或減2個標準差以下；（2）年生長率＜5 cm/年（3歲至青春期前）；（3）勻稱性矮小、面容幼稚；（4）智力發育正常；（5）骨齡落后于實際年齡；（6）兩項GH藥物激發試驗GH峰值均＜10 μg/L；（7）IGF-1水平低于正常。排除標準：（1）既往有青光眼、先天性白內障、角膜病變、眼外傷眼部疾病史或既往眼部手術史者；（2）早產兒；（3）既往患全身性疾病者（如心血管疾病、高血壓、甲狀腺相關疾病、肥胖癥、肝臟或腎臟疾病者和染色體異常等）；（4）無法定期隨訪兒童。選取同期在浙江省人民醫院行常規體格生長發育篩查的正常兒童69名作為對照組，其中男29名（42.03%），女40名（57.97%）；年齡5～13（9.83±2.04）歲。兩組兒童性別和年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經浙江省人民醫院醫學倫理委員會審批通過，所有納入兒童均自愿參加本研究并由其監護人簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 體格生長發育參數的測量 生長發育參數包括性別、年齡、身高（m）、體重（kg）、BMI、骨齡及生理年齡與骨齡差值。身高為脫鞋后站立時頭頂至地面的高度，精確到0.01 m。體重為除去外衣和脫鞋后的稱重值，精確到0.01 kg。身高、體重由同一位醫師按標準流程進行測量（≥3次），取平均值，通過公式BMI=體重（kg）/身高（m）2，計算BMI值。通過拍攝兒童左手腕正位X線片測量骨齡，分析骨骺的形狀、大小及數量，參照《中國兒童骨齡評分法》評定骨齡。生理年齡與骨齡差值，即計算骨齡與生理年齡的差值。

1.2.2 眼部生物學參數的測量 納入兒童均至眼科門診接受眼科相關檢查，檢測指標包括雙眼SE、AL、ACD、Km。所有兒童行充分睫狀肌麻痹后使用全自動電腦驗光儀測量屈光度，重復3次后得到驗光結果，再使用綜合驗光儀進行矯正得到最終的球鏡度數、柱鏡度數及其軸位，計算SE=球鏡度數+1/2柱鏡度數。由同一位有經驗的眼科醫師使用眼科光學生物測量儀（型號：IOL master，德國蔡司公司）測量AL、ACD、垂直角膜曲率（K1、K2）。所有測量至少重復3次以上，Km=（K1+K2）/2。

1.2.3 IGF-1水平的檢測 治療前采集所有納入兒童6:00～7:00空腹外周靜脈血2 ml，離心后取上清液，于-25℃低溫冰箱內保存備用。采用化學發光法檢測兒童血清IGF-1水平，操作步驟參照IGF-1測定試劑盒（L2KGF2，英國西門子醫學診斷產品有限公司）說明書進行。

1.3 統計學處理 采用SPSS 26.0統計軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗判斷計量資料是否符合正態分布。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩相關分析GHD患兒眼部生物學參數與體格生長發育參數的相關性以及血清IGF-1水平與體格生長發育、眼部生物學參數的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組兒童體格生長發育參數的比較 研究組患兒身高、體重、BMI均小于對照組，生理年齡與骨齡差值大于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；但兩組兒童骨齡比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組兒童體格生長發育參數的比較

2.2 兩組兒童眼部生物學參數的比較 兩組兒童雙眼SE、AL、ACD、Km比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2，因此本研究選取右眼進行統計分析。研究組患兒右眼AL小于對照組，Km大于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患兒右眼SE、ACD比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表2 兩組兒童雙眼生物學參數的比較

表3 兩組兒童右眼生物學參數的比較

2.3 兩組兒童血清IGF-1水平的比較 研究組患兒血清 IGF-1水平為393.50（258.00，520.50）ng/ml，低于對照組的418.00（339.00，576.00）ng/ml，差異有統計學意義（Z=-2.365，P＜0.05）。

2.4 GHD患兒眼部生物學參數與體格生長發育參數的相關性分析 Spearman秩相關分析顯示GHD患兒性別與Km呈正相關（P＜0.05）；年齡、身高、骨齡與SE、Km均呈負相關（均P＜0.05），與AL、ACD均呈正相關（均P＜0.05）；體重與AL、ACD均呈正相關（均P＜0.05），與Km呈負相關（P＜0.05）；BMI與AL、ACD均呈正相關（均P＜0.05），見表4。

表4 GHD患兒眼部生物學參數與體格生長發育參數的相關性分析

2.5 GHD患兒血清IGF-1水平與體格生長發育、眼部生物學參數的相關性分析 Spearman秩相關分析顯示GHD患兒血清IGF-1水平與年齡、身高、體重、BMI、骨齡、AL、ACD均呈正相關（rs=0.646、0.709、0.634、0.401、0.708、0.349、0.291，均P＜0.05），與SE呈負相關（rs=-0.223，P＜0.05），與性別、Km均無相關性（rs=0.094、-0.084，均P＞0.05）。

3 討論

GHD是由于腺垂體合成和分泌生長激素部分或完全缺乏，或由于GH分子結構異常、受體異常等所致的生長發育障礙性疾病。在兒童生長發育階段，當GH缺乏時，可導致全身各系統發育不良，出現身材矮小、年生長速率緩慢、骨骼發育障礙等[7]。雖然本研究中GHD患兒與正常兒童骨齡比較差異無統計學意義，但GHD患兒生理年齡與骨齡差值大于正常兒童，也支持了這一觀點。

GH以內分泌、自分泌和旁分泌的方式作用于眼部，促進其生長發育，尤其是影響眼屈光系統的發育[8]。嬰兒出生后，屈光狀態以遠視占主導，眼軸進一步增長，屈光狀態向正視及近視發展[9]。既往有研究表明GHD患兒AL較短，更易形成遠視屈光狀態，從而出現斜視、弱視、青光眼等并發癥[3]。與正常兒童相比，GHD患兒表現為AL縮短，Km增大，然而SE不具有明顯差異。Wei等[10]認為身高較高的人往往有更長的AL，更深的前房和更平坦的角膜，本研究發現兩組兒童ACD比較無明顯差異，但也有研究報道GHD患者較正常人群的ACD更淺[3]，這需要更多的樣本量來進一步驗證。

既往研究報道眼部生物學特征的早期變化伴隨著兒童身體發育的過程[11]。GH缺乏患兒全身生長發育均落后于正常兒童，明確其體格生長發育與眼部生物學特征的相關性有助于及時預測和盡早干預GHD患兒眼部發育的異常。既往研究發現隨著年齡的增長，眼部逐漸生長發育，AL變長、ACD加深，SE趨于近視化[12]，與本研究結果一致，而Km降低可能與隨著角膜直徑的增大，需要更平坦的角膜曲率來使光線聚焦在視網膜上成像有關。研究發現身高和AL發育之間存在共同的遺傳信號通路，且認為更高的兒童更容易出現AL增長和近視發生[13]，Km隨著AL的增長而變小以維持眼部的正視狀態[14]，本研究也論證了這一觀點。本研究還發現體重與AL、ACD均呈正相關，與Km呈負相關，與SE不具有相關性，而既往有研究報道體重更重的人AL更長，ACD更深，更容易出現近視[15]，體重與屈光的相關性仍需要更多的研究來驗證。同樣，GHD患兒骨齡增長緩慢，導致體格生長發育不良，眼部發育情況也隨之遲緩。因此，機體可能存在共有的機制通路來調控身體和眼部的協同發育，具體需要將來進一步明確。

IGF-1水平可以反映內源性GH的分泌狀態，可以作為評價和篩選GHD的有效手段[16-17]。本研究發現GHD患兒IGF-1血清水平明顯低于正常兒童，這與既往研究相同[3]。IGF-1水平的表達受年齡因素影響較大，在兒童期呈S形曲線，4～5歲為低峰，高峰一般出現在13～15歲[18]。本研究GHD患兒年齡在6～14歲，研究顯示其血清IGF-1水平與年齡基本呈正相關，與上述研究結果相同。既往有研究表明特發性矮小癥患兒的身高和體重與IGF-1水平均呈正相關[19]，且IGF-1水平的下降會抑制下丘腦對垂體GH的分泌作用[20]，從而使兒童生長緩慢，因此低水平IGF-1的GHD患兒身高和體重水平偏低。本研究發現GHD患兒IGF-1水平與BMI呈正相關，這與王盼盼等[21]研究一致，但他們將GHD患兒按青春期狀態分層后發現IGF-1水平與BMI在青春期前呈正相關，而在青春期時呈負相關。本研究顯示性別與IGF-1水平無相關性，然而有研究報道雌激素對GH-IGF-1軸存在抑制作用，可降低IGF-1水平[22]，提示性別對IGF-1水平可能存在影響。

研究發現人的角膜、脈絡膜和視網膜中均存在GH和生長激素受體，并認為GH的表達和釋放在眼部發揮重要作用[23]。有研究報道接受IGF-1治療的先天性GH不敏感患者的AL、ACD比未經治療者更大，進一步支持了IGF-1對眼部生長的影響[24]。低IGF-1水平的GHD患兒角膜更陡，AL更短，ACD更淺[25]，導致GHD患兒的遠視狀態。GH-IGF-1軸在眼部發育與正視化的生理過程中相互作用。本研究發現IGF-1水平越低，GHD患兒AL越短、ACD越淺，SE越趨于遠視，這與上述研究結果一致，而Km與IGF-1無明顯相關性，不能排除樣本量、測量誤差等因素的影響。

綜上所述，IGF-1水平與GHD患兒體格生長發育以及眼部發育情況密切相關，其檢測可作為篩查和診斷GHD患兒體格生長發育及眼部發育情況的重要指標，應盡早對GHD患兒完善相關檢查并及時給予治療，治療過程中同時應關注其眼部的發育，從而更有效提高GHD患兒的視覺質量。