止癢平膚液治療晚期結腸癌西妥昔單抗痤瘡樣皮疹的臨床研究※

樊捷婷 劉戴維 趙 寧 李占林 胡嘉芮 耿艷琴

(河北北方學院附屬第一醫院中醫科，河北 張家口 075000)

結腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，由于其發病早期多無明顯癥狀，多數患者確診時已經失去手術根治的最佳時機，已成為威脅人們生命健康的重要疾病之一[1]。目前，對于晚期結腸癌首選化療治療，自伊立替康、奧沙利鉑等藥物問世后，化療療效得到一定程度的提高。近年來，惡性腫瘤的靶向藥物治療也取得明顯進展，在接受傳統化療治療的同時，聯合單克隆抗體靶向藥物治療能夠明顯延長晚期結腸癌患者的存活時間，具有廣闊的運用前景[2]。西妥昔單抗是表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑(EGFRIs)類的代表藥物之一，其對表達EGFR的腫瘤細胞具有顯著抑制作用，目前在頭頸部鱗癌、結腸癌、直腸癌等治療中運用廣泛。但EGFRIs類藥物同樣可抑制皮膚的EGFR，導致角質細胞分泌的角蛋白異常聚集，炎癥因子大量分泌、聚集，局部炎性反應加劇，而出現以皮膚紅疹、瘙癢等為表現的痤瘡樣皮疹[3-4]。西醫對于痤瘡樣皮疹的治療主要為常規抗炎、糖皮質激素藥物等對癥治療，但效果較為局限，隨著中醫在癌癥治療領域的應用，越來越多的研究表明中醫藥對EGFRIs類藥物引起的痤瘡樣皮疹也有很好的療效[5]。2020年8月至2021年8月我們采用止癢平膚液治療晚期結腸癌西妥昔單抗痤瘡樣皮疹40例，并與西醫常規治療40例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為河北北方學院附屬第一醫院中醫科晚期結腸癌西妥昔單抗痤瘡樣皮疹患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組40例，男26例，女14例；年齡38～75歲，平均(57.28±5.22)歲；TNM分期均為Ⅳ期；病理類型均為腺癌，其中高分化10例，中分化18例，低分化12例。對照組40例，男23例，女17例；年齡39～74歲，平均(56.96±5.28)歲；TNM分期均為Ⅳ期；病理類型均為腺癌，其中高分化9例，中分化20例，低分化11例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 結腸癌參照《中國臨床腫瘤學會(CSCO)結直腸癌診療指南2019》中結腸癌的診斷標準[6]；痤瘡樣皮疹診斷參照美國國家癌癥研究所不良事件通用標準4.0版(NCI-CTCAE 4.0)中EGFRIs類藥物痤瘡樣皮疹的診斷及分級標準[7]。

1.2.2 納入標準 符合上述診斷標準；TNM分期為Ⅳ期，預計生存時間>3個月；基因檢測結果提示RAS、BRAF均為野生型，原發灶位于左側結腸；均采用西妥昔單抗聯合FOLFIRI化療方案(伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)治療；患者及家屬知情同意并自愿參加本研究，簽署知情同意書，經過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 預計生存期<3個月者；患有嚴重皮膚疾病或過敏體質者；合并心、腦血管等嚴重疾病者；患有精神障礙類疾病或語言表達有障礙，不能順利完成本研究治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 參照NCI-CTCAE 4.0中相關內容指導予西醫常規治療。1～2級皮疹：鹽酸克林霉素乳膏(上海新亞藥業閔行有限公司，國藥準字H20080363)適量，每日2次外用；氫化可的松軟膏(哈藥集團制藥總廠，國藥準字H23021867)適量，每日2次外用。3級皮疹：在上述1～2級皮疹治療基礎上，聯合鹽酸米諾環素膠囊(瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20174080)100 mg，每日2次口服。4級皮疹：采用3級皮疹相同的治療方法，并考慮停用西妥昔單抗1個周期。

1.3.2 治療組 予止癢平膚液治療。止癢平膚液主要成分為黃芩、馬齒莧、苦參、白鮮皮，由河北北方學院附屬第一醫院制劑室負責加工制成外用藥液。1～2級皮疹：根據皮疹面積及部位取適量藥液，面部采用面膜濕敷法，軀干、四肢采用紗布濕敷法，手指、腳趾采用藥液浸洗法，每日早、晚各1次，每次治療30 min。3級皮疹：在上述1～2級皮疹治療基礎上聯合鹽酸米諾環素膠囊100 mg，每日2次口服。4級皮疹：采用3級皮疹相同治療方法，并考慮停用西妥昔單抗1個周期。

1.3.3 療程 2組均連續治療14 d后統計療效。

1.4 觀察指標與方法 ①比較2組治療前后中醫證候積分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中相關內容自擬評分標準，包括皮損部位、皮損面積、皮疹顏色、皮損程度、瘙癢與疼痛、舌象、脈象，根據臨床表現分為無、輕、中、重，分別評為0、2、4、6分，得分越高表示中醫證候越嚴重。②比較2組治療前后皮膚反應嚴重程度分級變化情況，參照NCI-CTCAE 4.0[9]中的分級標準。0級：無皮疹；1級：皮疹和(或)膿皰皮損面積<體表面積的10%，可伴或不伴有瘙癢和壓痛；2級：皮疹和(或)膿皰皮損面積為體表面積的10%～30%，可伴或不伴有瘙癢和壓痛，造成心理影響，輔助性日常生活受限；3級：皮疹和(或)膿皰皮損面積>體表面積的30%，可伴或不伴有瘙癢和壓痛，日常生活自理受限，伴有局部感染，需要口服抗生素；4級：皮疹和(或)膿皰皮損面積為體表面積的任意比例，可伴或不伴有瘙癢和壓痛，伴有廣泛性感染，需要靜脈給予抗生素，并有生命危險；5級：死亡。③比較2組治療前后炎癥因子血清白細胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)水平變化情況，均采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測，試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司。

1.5 療效標準 參照美國EGFRIs相關皮膚毒性研討會共識[10]擬定。痊愈：皮疹消失，無瘙癢、疼痛癥狀，無感染；好轉：皮膚反應嚴重分級下降1級及以上；無效：皮膚反應嚴重分級下降不滿1級或加重。總有效率=(痊愈例數+好轉例數)/總病例×100%。

2 結果

2.1 2組治療前后中醫證候評分變化比較 與本組治療前比較，2組治療后中醫證候皮損部位、皮損面積、皮疹顏色、皮損程度、瘙癢與疼痛、舌象、脈象評分均降低(P<0.05)，且治療組治療后中醫證候各項評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫證候評分變化比較 分，

2.2 2組療效比較 治療后，治療組總有效率90.0%(36/40)，對照組總有效率70.0%(28/40)，治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較 例

2.3 2組治療前后皮膚反應嚴重程度分級變化比較 經秩和檢驗，與本組治療前比較，2組治療后皮膚反應嚴重程度分級均有減輕(P<0.05)，且治療組治療后皮膚反應嚴重程度分級輕于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后皮膚反應嚴重程度分級變化比較 例

2.4 2組治療前后血清IL-6及TNF-α水平變化比較 與本在治療前比較，2組治療后血清IL-6及TNF-α水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后血清IL-6及TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清IL-6及TNF-α水平變化比較

3 討論

EGFR是人表皮受體(HER)家族的重要組成，隨著對惡性腫瘤研究的深入，發現其表達與腫瘤細胞的侵襲、擴散等過程聯系密切，高表達EGFR的患者預后不良風險更高。有報道顯示，晚期結腸癌患者中EGFR高表達的患者占比超過75%，因此在惡性腫瘤的治療中，采用EGFRIs類藥物阻斷EGFR及其信號傳導通路對控制腫瘤進展具有重要意義，也成為晚期結腸癌治療的理想方案之一[11]。西妥昔單抗是一種對EGFR具有特異性阻斷作用的生物靶向藥物，能夠抑制腫瘤細胞表面EGFR與生長因子等配體的結合，阻斷EGFR細胞內信號傳導，從而對腫瘤細胞增殖產生抑制作用，并具有促進腫瘤細胞凋亡的作用[12]。但同時EGFR也與表皮細胞增殖分化有關，如刺激表皮細胞生長、抑制分化等，因此應用EGFRIs類藥物也會抑制皮膚細胞的EGFR，導致痤瘡樣皮疹等并發癥，給患者造成不同程度身心傷害的同時，更可能因嚴重皮膚反應而停藥，甚至中斷治療，影響疾病預后[13]。目前，西醫治療西妥昔單抗痤瘡樣皮疹以局部外用藥物治療為主，包括克林霉素、氫化可的松等，通過局部消炎、抗過敏、止癢、減少滲出等作用改善患者的臨床癥狀，嚴重合并感染者可予米諾環素等抗菌治療，但西藥效果局限，病情易反復，口服米諾環素還可能出現嚴重的胃腸道副反應。因此，如何預防和治療西妥昔單抗痤瘡樣皮疹的發生，提升西妥昔單抗治療的耐受性，已經成為臨床研究的熱點[14]。

中醫學并無痤瘡樣皮疹的病名，但根據臨床表現可歸屬于“粉刺”“肺風”等范疇，認為其發病與風、熱、濕、毒有關[15-17]，歷代醫家對此多有記載。《素問·生氣通天論》言：“汗出見濕，乃生痤疿……勞汗當風，寒薄為皶，郁乃痤。”隋·巢元方《諸病源候論》言：“面皰者，謂面上有風熱氣生皰，……此由肌腠受于風邪，搏于津液，津液之氣，因虛作之也。”清·吳謙《醫宗金鑒》言：“肺風粉刺肺經熱，面鼻疙瘩赤腫疼，破出粉汁或結屑。”清·陸廷珍《六因條辨》記載：“斑為陽明熱毒，疹為太陰風熱。”清·余霖《疫疹一得》認為疫疹“由乎淫熱，侵及肺胃，布散十二經所致”。癌癥導致患者稟賦不足，癌毒內侵，又受西妥昔單抗等大溫大熱藥物內擾，感受藥毒之邪，導致風、熱、濕、毒等邪氣外布肌膚而發病，故中醫治療應注重祛風、清熱、利濕、解毒。我們所用止癢平膚液方中黃芩味苦，性苦寒，清熱燥濕，瀉火解毒，《神農本草經》言其能“逐水，下血閉，惡瘡疽蝕，火瘍”；馬齒莧味酸，性寒，清熱利濕，解毒消腫；苦參味苦，性寒，清熱燥濕，殺蟲止癢；白鮮皮味苦，性寒，燥濕清熱，祛風解毒。全方共奏清熱解毒、燥濕消瘡、消腫止痛、祛風止癢之功效。現代藥理學研究表明，EGFRIs類藥物可削弱EGFR對皮膚紫外線損傷的保護作用，故而導致痤瘡樣皮疹的發生，而黃芩中的黃酮類成分被證實有吸收紫外線的作用，能夠一定程度上降低EGFRIs類藥物通過該途徑對皮膚造成的損傷，此外黃芩黃酮還具有抗炎、鎮痛、抗過敏、抗氧化、抗腫瘤、抑菌等多種藥理學作用[18-19]；馬齒莧具有抗菌、促進皮膚愈合、抑制炎性反應的作用，其中馬齒莧含有維A酸類物質，外用能夠促進上皮細胞功能恢復，促進創面、潰瘍愈合[20-21]；苦參具有抗菌、抗炎、止癢的作用，其提取物苦參總堿能夠平衡皮膚油脂分泌，疏通、收斂毛孔，清除內毒素雜質，且苦參本草營養豐富，對受損血管神經細胞具有修復作用[22-23]；白鮮皮具有抗炎、抗菌的作用，白鮮皮提取液對酪氨酸酶活性抑制率超過90%，還具有美白、潤膚效果[24-25]。

研究表明，西妥昔單抗可抑制皮膚EGFR，導致角質細胞分泌的角蛋白異常聚集，同時促進大量炎癥因子分泌和聚集，導致局部炎性反應加劇，而出現痤瘡樣皮疹，其中IL-6能夠促進輔助性T淋巴細胞1介導的免疫反應，加劇炎癥損傷，TNF-α則是一種由巨噬細胞、單核細胞分泌的促炎細胞因子，兩者都參與了炎性反應的過程，與痤瘡樣皮疹的發生關系密切[26-27]。本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后中醫證候皮損部位、皮損面積、皮疹顏色、皮損程度、瘙癢與疼痛、舌象、脈象評分均低于對照組(P<0.05)，皮膚反應嚴重程度分級輕于對照組(P<0.05)，血清IL-6及TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)。提示止癢平膚液治療晚期結腸癌西妥昔單抗痤瘡樣皮疹療效確切，可有效改善患者中醫證候表現，減輕皮膚反應嚴重程度，降低IL-6及TNF-α水平，抑制局部炎性反應，值得臨床借鑒參考。