益白方濕敷聯合長波紫外線治療局限性硬皮病的療效及對皮膚硬度的影響※

李 晨 李曉云△ 蔡寅霄 宋真真 熊建軍 王曉軍

(1.石家莊平安醫院風濕病科，河北 石家莊 050025;2.石家莊平安醫院中醫科，河北 石家莊 050025)

局限性硬皮病(localized scleroderma, LSC)又稱為硬斑病，是皮膚科臨床常見的一種慢性炎癥性疾病，患者在發病過程中會表現出不同程度的皮膚干硬、色素沉積、紅斑及血管擴張等多種癥狀，并且部分患者還會伴有瘙癢或刺痛等不適感[1-2]。流行病學調查顯示[3]，長波紫外線(UVA)是目前臨床常用的一種物理光學療法，但單純的UVA治療也存在療效不足的弊端，需要聯合其他治療方案提高治療效果。LSC屬中醫“皮痹”范疇，常因風寒濕熱等邪氣阻滯氣機，血行不暢，經絡閉塞不通而發病，故本病的主要證型為氣血痹阻證，治當活血化瘀，理氣通痹。本研究采用益白方濕敷聯合UVA治療LSC患者30例，并與單純UVA治療30例對照，觀察臨床療效及對皮膚硬度的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2021年1月石家莊平安醫院風濕病科LSC門診患者60例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各30例。其中男31例，女29例，年齡35～55歲，病程為2～3個月，2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷依據《中國臨床皮膚病學》[4]相關標準。中醫診斷參照《中西醫結合風濕免疫病學》[5]皮痹氣血痹阻證診斷標準，證見：皮干厚硬，皮紅色深，刺痛瘙癢，舌淡，苔白，脈緊。

1.2.2 納入標準 ①符合上述的中、西醫診斷標準；②年齡18～65歲；③能夠耐受UVA治療的患者，無治療禁忌證；④對所用藥物無過敏反應的患者；⑤患者嚴格執行治療方案；⑥患者知情同意并自愿參加本研究。本研究通過醫院醫學倫理委員會審查批準。

1.2.3 排除標準 ①同時伴有其他種類的皮膚科疾病；②對益白方有禁忌證或過敏反應的患者；③妊娠期或哺乳期女性；④存在嚴重器官感染的患者；⑤評價方案數據統計不完整的患者。

1.2.4 剔除標準 ①未嚴格執行治療方案的患者；②中途因各種原因自愿退出的患者；③隨訪期間失訪的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 采用UVA干預。應用紫外線治療儀(型號： 4SERIES， 重慶德馬光電技術有限公司)，根據患者的病情程度選擇合適的治療劑量，推薦的首次劑量為 20 J/cm2，同時在治療后根據患者的治療效果決定是否增減光療劑量，通常增減劑量每次不超過5～10 J/cm2，總調整劑量不超過 50 J/cm2，每日治療1次，每周治療5 d后休息2 d。

1.3.2 觀察組 在實施常規UVA治療后加益白方外敷治療。患者治療結束后在皮損部位予益白方外敷治療。益白方藥物組成：白芷、當歸、丹參各10 g，三七、白術、沒藥、茯苓、赤芍、牡丹皮、甘草各6 g。以上中藥粉碎機粉碎后過40目篩，混合均勻并以適量蜂蜜調制成糊狀，在患者硬皮處濕敷，每日換藥1次。

1.3.3 療程 2組療程為8周。

1.4 觀察項目及方法 觀察2組治療前后癥狀評分、中醫證候積分、生活質量評分及血清學生長因子和細胞因子指標、紅細胞沉降率(ESR)及治療期間不良反應。

1.4.1 癥狀評分 皮膚硬度以Steen VD評分法[6]對患者全身主要的26個解剖位置進行評分，該量表得分范圍0～9分，分值越低患者的皮膚硬度越輕。

1.4.2 中醫證候積分 參照《實用中醫風濕病學》[7]，根據患者皮干厚硬、皮紅色深、刺痛瘙癢、舌淡苔白的無、輕度、中度、重度記分，每項0～3分，總分范圍0～12分，分值越低證候越輕。

1.4.3 生活質量評分 采用皮膚病生活質量指數(DLQI)[8]評估患者的生活質量，該量表包括10個評分項，每項得分0～3分，總得分0～30分，分值越低患者的生活質量越好。

1.4.4 血清學生長因子指標 采集患者空腹肘靜脈血，以醫用高速離心機(ASD-10S型，鹽城國風醫療設備公司)離心，取血清，以酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、結締組織生長因子(CTGF)水平。

1.4.5 紅細胞沉降率(ESR) 采集患者空腹肘靜脈血，以魏氏分析法進行檢測，檢測儀器為ORON-200型全自動動態血沉儀(深圳市希萊恒醫用電子有限公司)，抗凝劑由石家莊康衛仕醫療器械有限公司提供。

1.4.6 血清細胞因子指標 采用放射免疫分析儀(CEA-800A型，青島恒興醫療設備公司)，放射免疫分析法檢測胸腺活化調節趨化因子(TARC)、轉化生長因子β1(TGF-β1)水平，試劑盒由廣東環凱生物技術公司提供。

1.4.7 安全性評估 統計治療期間不良反應發生情況。

1.5 療效標準 參照《中國臨床皮膚病學》[4]，治愈：治療后硬化、萎縮等皮膚癥狀完全消退，脫落的毛發重新再生；顯效：皮膚硬化等癥狀改善60%以上；有效：皮膚硬化等癥狀改善20%～60%；無效：皮膚硬化、萎縮、色素沉著改善<20%。總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數) /總例數×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率93.33%(28/30)，對照組總有效率70.00%(21/30)，觀察組療效優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療前中醫證候各項評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后皮干厚硬、皮紅色深、刺痛瘙癢、舌淡苔白評分均較本組治療前降低，比較差異均有統計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后，比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫證候評分比較 分,

2.3 2組治療前后Steen VD 評分、DLQI評分比較 2組治療前Steen VD 評分、DLQI評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組Steen VD 評分、DLQI評分均較本組治療前降低，比較差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后，比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后Steen VD 評分、DLQI評分比較 分,

2.4 2組治療前后血清生長因子水平比較 2組治療前血清生長因子VEGF、bFGF、CTGF水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。2組治療后VEGF、bFGF、CTGF水平均較本組治療前降低，比較差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后，比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清生長因子水平比較

2.5 2組治療前后ESR水平比較 2組治療前ESR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后ESR水平均較本組治療前降低，比較差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后低于對照組治療后，比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后ESR水平比較

2.6 2組治療前后血清細胞因子水平比較 2組治療前細胞因子TARC、TGF-β1水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。2組治療后TARC、TGF-β1水平均較本組治療前降低，比較差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后，比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組治療前后血清細胞因子水平比較

2.7 2組不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率13.33%(4/30)，對照組10.00%(3/30)，2組比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表8。

表8 2組不良反應發生率比較 例(%)

3 討論

LSC主要是指以皮膚硬化為唯一或主要癥狀的一類臨床常見的皮膚科疾病，在臨床診斷和分型中根據硬皮病的癥狀特點可分為點滴型、斑塊型、線狀和泛發型等，并且在診斷過程中通過有皮膚局限性硬化的觸診及皮膚組織活檢等病理診斷加以確診[9]。臨床調查研究顯示，LSC在臨床上有較高的發病率，對于其發病機制的研究也在不斷深入，現有的研究認為主要與患者的自身免疫功能異常、血管病變、T細胞凋亡等多種因素有密切關系[10]。也有研究報道顯示，LSC的發生與感染、創傷皮膚受到外界刺激、皮膚表皮缺血性損傷以及環境因素刺激等誘發因素有關[11]。LSC發生后需給予積極有效地治療措施以延緩患者的病情，其中UVA治療是目前治療該病的一項重要措施。治療過程中通過紫外線等射線的作用穿透患者病灶處的皮膚，以射線的熱刺激對硬皮病局部參與調節免疫應答的巨噬細胞和漿細胞發揮相應的治療作用，調節機體的免疫功能狀態，減少炎癥細胞浸潤。但長期單純應用UVA治療，臨床療效也差強人意，另外單純的UVA光療還存在刺激性大，患者不耐受等問題。

中醫學認為，LSC屬“皮痹”“皮痹疽”范疇，患者衛外不固，復感風寒濕邪，阻于脈絡，營衛不和，氣血阻滯，運行不暢，故見皮膚硬化、光滑發緊。素體虛弱，氣血痹阻，無以榮養肌膚，痹阻日久生熱，不通則痛，可見皮膚、關節瘙癢、刺痛。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃虛弱則氣血生化乏源。因此，臨床應以活血化瘀、理氣通痹為主要治療原則[12]，輔以益氣健脾。益白方方中當歸、丹參、三七養血活血，化瘀通痹，沒藥、白芷祛風活血，消腫生肌，白術、茯苓益氣健脾。UVA治療患者易發生紅斑刺痛，加用赤芍、牡丹皮涼血消斑，更有活血之效，既助當歸、丹參、沒藥等活血之力，又能減少局部不良反應[13]。甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、理氣通痹之功效。本研究結果表明，治療后觀察組患者Steen VD 評分、中醫證候積分、DLQI評分均低于對照組(P<0.05)，表明益白方外敷能夠改善患者的皮膚硬度和中醫證候，提高患者的生活質量，取得良好的治療效果。另外，觀察組增加益白方外敷治療，患者的不良反應未顯著增加，提示安全性良好。

LSC發病一個重要原因是生長因子水平的異常表達，患者在發病過程中表現為VEGF、bFGF、CTGF水平的異常升高。VEGF 是一種分子量為34～35 kD的糖蛋白，由人腦垂體前葉分泌，是一種高度特異的血管內皮細胞的有絲分裂原，分布在血管內皮細胞表面，是促進內皮細胞增殖、促進血管形成和毛細血管通透性提高的調節因子。bFGF能調節表皮與上皮細胞生長及分化增殖，促進毛細血管生長，改善細胞微環境，從而保持細胞的活性，促進皮膚和黏膜創傷的愈合。CTGF存在于上皮細胞、內皮細胞、軟骨細胞等組織中，促進纖維細胞的增殖、遷移等進程，與成纖維作用息息相關。本研究結果顯示，觀察組治療后生長因子VEGF、bFGF、CTGF水平均低于對照組(P<0.05)，表明益白方外敷能夠降低患者的生長因子水平。

LSC的發生發展伴隨著ESR升高及細胞因子水平的異常改變。LSC患者由于慢性炎性反應可出現ESR加快。細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、轉化生長因子等。TARC為趨化因子家族中的一員，能將輔助性T淋巴細胞2(Th2)從外周血募集至患者機體的主要炎癥部位[14]。TGF-β1是轉化生長因子家族中的一員，能選擇性刺激血管內皮細胞分裂增殖，在硬皮病紅斑、色素沉著及血管擴張、皮層硬化的形成中發揮重要作用。本研究結果表明，治療后觀察組ESR、TARC、TGF-β1水平均低于對照組(P<0.05)，證實益白方外敷能夠降低ESR，調節TARC、TGF-β1水平，改善機體的炎性反應及抑制血管內皮細胞增殖。這是因為益白方中的茯苓、當歸、赤芍等多味中藥具有解毒、抗炎、活血、祛瘀的功效，能夠抑制機體的炎性反應[15]。

綜上所述，UVA治療聯合益白方濕敷對局限性硬皮病患者治療效果良好，可降低患者的皮膚硬度，提升患者的生活質量，降低患者生長因子水平，調節ESR及細胞因子的異常表達，治療安全性良好，可臨床推薦應用。由于研究時間的限制，本研究也存在一定的不足之處，在益白方聯合UVA治療應用中對于LSC患者遠期療效及復發情況尚未進行研究觀察，需要今后進一步深入探討。