不同雷珠單抗玻璃體腔注射方案治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫的療效及其對黃斑血流密度的影響

陳冬軍，劉彥，陳建華

(北京老年醫院眼科，北京 100095)

視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是常見的視網膜血管疾病之一，發病率達到0.3%～0.6%[1]。黃斑水腫(macular edema，ME)是BRVO的常見并發癥，也是造成患眼視功能降低的主要原因，若不及時干預可導致重度視力喪失甚至失明。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是誘發ME的重要效應分子，而予以抗VEGF藥物玻璃體腔注射能夠有效緩解ME，改善患者視力，已成為臨床對于BRVO繼發ME的一線治療手段[2-3]。雷珠單抗是一種抗VEGF藥物，能夠阻斷VEGF與其受體之間的結合，抑制血管生成，進而減輕ME[4]。目前，雷珠單抗對BRVO繼發ME的療效已得到廣泛證實，然而其治療方案仍未形成統一意見[5-6]。既往臨床倡議每月予以雷珠單抗注射3次后再實施按需(pro re nata，PRN)治療方案[7]；但新近研究[8]表明，予以1次雷珠單抗注射后實施PRN同樣能夠達到良好治療效果。出于經濟、依從性等因素的考慮，在確保治療效果的前提下，盡可能減少抗VEGF藥物的使用是研究的重要方向。目前，雷珠單抗1+PRN與3+PRN在國內人群中的對比研究報道尚少。為此，本研究選取BRVO繼發ME患者作為研究對象，比較雷珠單抗1+PRN與3+PRN的治療療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年1月至2020年10月就診于北京老年醫院的BRVO繼發ME患者80例。根據雷珠單抗治療方案不同分為3+PRN組(n=42)與1+PRN組(n=38)。納入標準：(1)單眼BRVO繼發ME，對側眼無異常；(2)年齡≥18歲；(3)光相干斷層掃描(OCT)顯示中央視網膜厚度(CRT)>250 μm，黃斑中心凹形態消失；(4)既往未進行抗VEGF藥物治療；(5)隨訪至少6個月。排除標準：(1)其他視網膜疾病所致的ME；(2)既往有激光光凝治療史或眼內手術史者；(3)嚴重白內障患者；(4)合并青光眼、糖尿病視網膜病變等對視力有嚴重影響的眼部疾病者；(5)OCT圖像質量差者。

1.2 治療方案

(1)3+PRN組：患者自第1次注射雷珠單抗起，前3個月每月1次雷珠單抗玻璃體注射，0.5 mg/次，共3次，之后采取每月PRN治療原則，當達到再治療標準時實施注射治療；(2)1+PRN組：患者僅于首次進行1次雷珠單抗注射，然后立即采用PRN，在達到再治療標準時進行注射治療。PRN治療標準：驗光后視力下降大于5個字母或者CRT>250 μm。患者均隨訪6個月。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前和治療后1、3、6個月時最佳矯正視力(BCVA)、CRT，采用國際標準對數視力表進行BCVA檢查，以最小分辨角對數(logMAR)進行換算，CRT采用OCT機器自帶軟件進行測量。比較兩組黃斑中心區血流密度參數；通過光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)檢查測定，儀器為RTVue-XR AngioVue OCT儀(美國)，光源波長為840 nm，頻寬為45 nm，掃描范圍為3 mm×3 mm，由系統軟件自動識別并測量淺層毛細血管叢(SCP)、深層毛細血管叢(DCP)血流密度。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組性別、年齡和基線CRT、BCVA對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組視力變化比較

治療前，兩組BCVA水平相當(P>0.05)；治療后，兩組BCVA隨著時間延長逐漸改善(P<0.05)；兩組間各時間點對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組 CRT變化比較

治療前，兩組BCVA水平相當(P>0.05)；治療后，兩組BCVA隨著時間延長逐漸改善(P<0.05)；兩組間各時間點對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組BCVA變化比較

表3 兩組CRT變化比較

2.4 兩組血流參數比較

相比治療前，兩組黃斑中心凹SCP和DCP血流密度均下降(P<0.05)，但兩組間對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表4及表5。

表4 兩組黃斑中心凹SCP血流密度變化比較

表5 兩組黃斑中心凹DCP血流密度變化比較

2.5 兩組注射次數及不良反應比較

隨訪期內，1+PRN組注射(3.42±0.78)次，3+PRN組注射(3.64±0.85)次，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。不良反應方面：3+PRN出現一例注藥后結膜下出血，予以對癥干預后得以恢復正常；兩組均未發生其他眼部不良反應。

3 討論

抗VEGF藥物能夠促進ME吸收及視網膜無灌注區的再灌注[9]。雷珠單抗作為經典的抗VEGF藥物，在ME治療中療效已得到廣泛驗證[5-6]，治療方案得以發展。目前，3+PRN與1+PRN是應用最多的治療方案，相比原始的每月1次雷珠單抗玻璃體腔注射，其旨在保證療效的前提下減少治療次數和治療費用，但目前國內關于3+PRN與1+PRN治療方案的差異的研究報道尚缺乏。本研究通過回顧性分析80例BRVO繼發ME患者臨床資料發現，治療后，3+PRN組與1+PRN組BCVA隨著時間延長逐漸改善，且兩組間各時間點對比差異無統計學意義，說明兩種治療方案對提升視力的效果相當。既往研究[10]指出，患者前3個月為治療核心期，患者視力會恢復會達到1個平臺期。本研究中，盡管1+PRN組注射次數較少，但視力恢復與3+PRN組無明顯差異，提示核心治療期予以PRN也有著較好的視力提升。Wang等[11]表明，相比接受1+PRN方案的患者，3+PRN組患者視力雖有提升，但差異不顯著；Ito等[12]報道，BRVO患者采取1+PRN方案獲得的視力恢復并不遜于3+PRN方案；Miwa等[13]也證實，雷珠單抗1+PRN方案與3+PRN方案治療BRVO的療效相當，均與本研究結果相符。但也有研究[14]表明，3+PRN能夠獲得較大的視力提升，推測其原因可能在于核心治療期連續進行3次注射能夠鞏固雷珠單抗的療效，從而實現較好的視力改善。不同研究結果存在差異可能與研究對象、視功能損傷程度以及隨訪時間長短不同有關。

視網膜厚度是評估眼底病變程度的重要指標[15]，本研究顯示，兩組治療后CRT隨著治療時間延長均逐漸下降，但組間對比差異無統計學意義，提示3+PRN與1+PRN均可降低視網膜厚度，對減輕ME的效果相當。此外，本研究顯示，兩組隨訪6個月時，注藥次數對比差異無統計學意義，推測盡管1+PRN組在核心治療期間注藥次數減少，但后續治療仍需通過增加注藥次數來保證理想療效。僅從視力、黃斑消退等仍難以判斷何種方式更優。OCTA是一種通過監測血流信號來反映視網膜血管重建狀況的技術，能夠清晰呈現黃斑區血管形態，尤其是DCP，并可對視網膜血管密度進行定量測定[16]。既往研究[17-18]表明，借助OCTA來評估BRPO患者微血管變化，對于BRVO療效的隨訪有著重要意義。關于抗VEGF藥物的療效，既往多聚焦于視力恢復和ME的消退。本研究除觀察患者視力恢復以外，還對黃斑區黃斑中心凹SCP、DCP血流密度進行評估，以更加全面地進行療效評價，結果顯示：兩組黃斑中心凹SCP、DCP血流密度隨著治療時間延長而降低，但組間對比差異無統計學意義，說明兩種治療方案對黃斑血流密度的影響相當，這也驗證兩種方案療效相當。

本研究還顯示，隨訪期內，3+PRN組出現1例注藥后結膜下出血，予以對癥干預后得以恢復正常，兩組均未發生其他眼部不良反應。這說明兩種治療方案均有較好的安全性。本研究存在不足：作為回顧性研究，樣本量較小，且隨訪時間較短(6個月)，關于不同雷珠單抗注射治療方案對BRVO繼發ME的療效有待大樣本、長時間隨訪的前瞻性隨機對照研究進一步驗證。

綜上，1+PRN與3+PRN雷珠單抗治療方案治療BRVO繼發ME，均能夠有效提高患者視力，減輕黃斑水腫，改善黃斑區血流，二者療效相當，且安全性較高。