一線含納武利尤單抗聯合治療腦膜轉移癌的真實世界隨訪觀察

初釗輝 劉 濤 陳 錕 詹 瓊 王 玉

（1復旦大學附屬華山醫院腫瘤科，2腦脊液檢驗中心 上海 200040）

腦膜轉移癌又名腦膜癌病（meningeal carcinomatosis，MC），定義為腫瘤細胞轉移至軟腦膜并隨著腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）在蛛網膜腔播散。8%的實體瘤患者通過尸檢發現，MC 有時可成為腫瘤首發轉移部位［1］，預后極差，既往中位總生存期（overall survival，OS）僅約3 個月［2］。隨著多學科治療對顱外轉移腫瘤的有效控制及OS 的延長，MC 越來越多地被發現，需要引起關注。

免疫檢查點抑制劑中的納武利尤單抗最早在國內獲批，近年來先后用于實體腫瘤顱外復發轉移，例如肺癌和胃癌等［3-4］，初步發現非小細胞肺癌腦轉移患者可從中獲益［5］。但是MC 患者既往被大多數臨床試驗嚴格限定甚至排除入組［6］，因此該方面的數據需要真實世界研究來補充。我們回顧性分析了納武利尤單抗治療MC 患者的治療效果，從真實世界長期隨訪觀察中找出共性，分享經驗。

資料和方法

資 料來 源收 集2019 年4 月1 日 至10 月1 日 復旦大學附屬華山醫院腫瘤科連續接受納武利尤單抗 治 療 的4 例MC 患 者，MC 確 診 定 義 為CSF 中 找到腫瘤細胞。所有患者均簽署了診療知情同意書，回顧性收集臨床資料經過我院倫理委員會批準（批準號：KY2019-366）。CSF 經腰穿獲取，離心涂片，用Wright 染色和CK7 免疫組化標記后于顯微鏡下找到典型的腫瘤細胞，根據所有有核細胞中腫瘤細胞的百分比評估CSF 腫瘤負荷（tumor burden，TB）（圖1）：≥10%表示大量，被認為CSF TB 高；1%～10%代表少量；＜1%被描述為偶見，被認為CSF TB 低。腦3.0 磁共振（magnetic resonance，MR）增強≤5 mm 掃描檢查有無軟腦膜強化、腦室擴大和腦實質轉移。納武利尤單抗（美國百時美施貴寶公司）每2 周靜脈滴注3 mg/kg，聯合化療和/或抗血管生成治療等。

圖1 腦脊液細胞學檢查顯示腦脊液中腫瘤細胞大量、少量和偶見圖Fig 1 Cytological examination of cerebrospinal fluid showed the images of a large number of tumor cells，a few tumor cells and occasionally visible tumor cells in cerebrospinal fluid

分析參數軟腦膜轉移為不可測量病灶，目前無專門的療效評估標準，因此我們評估治療反應采用以下方法和指標：CSF 細胞學評估TB 變化、腦MR 增強觀察軟腦膜強化是否加重和中樞神經系統（central nervous system，CNS）癥狀是否緩解［7-9］。隨訪截止日期為2022 年5 月1 日，隨訪時間、CNS 無進展生存期（progression free survival，PFS）和OS 分別定義為首次納武利尤單抗治療至隨訪截止、至CNS 癥狀明顯進展和至死亡的間隔時間。

結 果

患者的一般情況和臨床特征4 例患者的臨床特征、治療方案及對治療的反應見表1。患者男性和女性各2 例，平均55（48～62）歲，原發腫瘤包括肺腺癌2 例、膽管癌和原發灶不明（胃癌可能大）各1例。肺腺癌患者均為EGFR 突變但是多線靶向藥物治療失敗。所有患者CSF 均找到腫瘤細胞并確診為MC，腦MR 增強顯示僅患者2 存在軟腦膜強化同時CSF 發現少量腫瘤細胞，患者3 和患者4 無軟腦膜強化而是存在腦室擴大同時CSF 均發現大量腫瘤細胞，接受腦室-腹腔CSF 分流術挽救治療了腦積水，為后續納武利尤單抗等藥物治療贏得了機會。所有患者均存在明顯的頭痛、頭暈或嘔吐癥狀，美國東部腫瘤協作組體力狀況評分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）都很差（≥3 分），接受了納武利尤單抗治療的中位療程為5.5（5～33）個，聯合藥物包括化療和（或）抗血管生成藥物：順鉑、白蛋白紫杉醇、卡培他濱、貝伐珠單抗以及安羅替尼。

表1 患者的臨床特征、治療方案及對治療的反應Tab 1 The clinical characteristics，treatment regimen and responses to treatment of patients

治療后首次評估首次評估的中位時間為46（37～65）天，4 例患者CNS 癥狀全部得到緩解。患者2 腦MR 增強提示軟腦膜強化未緩解，并且CSF的腫瘤細胞數量級別也無明顯變化，CNS PFS 最短僅76 天；其余3 例患者初次評估CSF 腫瘤細胞均下降：患者4 和患者3 由大量減為少量，患者1 由偶見變為陰性至末次隨訪仍未進展，CNS PFS 分別為108、134 和＞944 天，均超過3 個月。

長期隨訪結果末次隨訪至2022 年5 月1 日，4例患者中位隨訪610（153～947）天，隨訪過程中均未觀察到CNS 不良反應，無明顯骨髓抑制和肝腎功能損害，僅1 例患者有輕度皮疹，對癥治療后完全緩解。患者4 和患者3 最終因腦膜轉移病情進展而死亡，OS分別為153 和275 天。患者2 的CSF 腫瘤細胞為少量，接受納武利尤單抗治療后76 天進展為梗阻性腦積水，接受腦室-腹腔CSF 分流術后仍存活，OS＞947天。患者1 的CSF 腫瘤細胞為偶見，接受納武利尤單抗1 年后逐漸延長治療間期為每4 周直至每8 周1 次，隨訪截止時腦膜轉移仍未進展，OS＞944 天。

討 論

CSF 見到腫瘤細胞是MC 診斷的金標準［10］，CSF TB 高低與腦MR 增強是否發現軟腦膜強化似乎無相關性，CSF中存在大量腫瘤細胞時并不一定會在腦MR增強圖像中表現出腦膜異常強化，但是卻容易發生腦膜粘連，導致交通性腦積水，表現為腦室擴大。因此，對于有腫瘤病史并且存在明顯CNS 癥狀的患者，盡管腦MR 增強無明顯腦膜強化，仍需積極行腰穿檢查，即使腫瘤細胞暫時未找到也應密切隨訪，當發現腦室擴大時CSF 涂片更容易找到腫瘤細胞。

本研究中納武利尤單抗初始治療時患者一般情況均較差，ECOG PS≥3 分，但是與化療藥物和（或）抗血管生成藥物聯合治療時并沒有發現明顯的不良反應，安全性良好，ECOG PS 評分差系MC所致而并非受顱外腫瘤導致，故對于MC 患者不要輕易放棄系統性藥物治療。本研究中4 例患者納武利尤單抗治療后均未出現CNS 不良反應，其中1 例患者治療長達33 個療程，耐受性良好，因此本研究從真實世界角度分享了安全性數據供臨床參考。

在治療后近期療效評估方面，我們發現除了觀察CNS 癥狀是否緩解外，還要關注CSF TB 是否下降。本研究中2 個月內下降患者的CNS PFS 超過3 個月，而未下降的患者PFS 相對較短，因此，患者CSF TB 的下降與CNS PFS 的關聯值得進一步被關注。

對于遠期療效而言，本研究中CSF TB 低相較于高的患者OS 更長（＞947 天和＞944 天vs. 153 天和275 天），似乎治療前的TB 越低預后越好。這與文獻報道［11］CSF 腫瘤細胞數量與死亡風險呈正相關相符。對于治療前的TB 高合并腦積水的患者或治療后進展為腦積水的患者，腦室-腹腔CSF 分流術對含納武利尤單抗系統藥物治療的保駕護航非常重要，回顧性病例分析報道CSF 分流術可以使90.3% 患 者 的CNS 癥 狀 得 到 快 速 緩 解［12］，與 未 行CSF 分流術的患者相比中位OS 可延長（5.7 個月vs. 1.7 個月）［13］。鑒于免疫檢測點抑制劑對生存的改善更多體現在OS 方面，因此，CSF 分流術與納武利尤單抗等藥物的聯合治療對延長患者生存有重要的積極作用。前瞻性Ⅱ期臨床研究報道［14］帕博利珠單抗單藥治療20 例MC 患者（17 例乳腺癌、2 例肺癌和1 例卵巢癌），最長隨訪時間12.5 個月，60%患者OS 大于3 個月。在既往以系統化療藥物和（或）放療和（或）鞘注化療的三板斧時代［10］，若原發腫瘤無有效的靶向藥物，MC 患者的OS 通常不超過6 個月［15］。本研究中所有患者OS 均大于3 個月，最長超過30 個月，因此，我們認為一線含納武利尤單抗的聯合治療可能改善MC 患者的OS，需要隨機對照研究的進一步證實。

通過本研究對真實世界數據的回顧性分析，我們總結出以下經驗：CSF 的TB 初始評估和隨訪、腦積水的及時發現和含納武利尤單抗的聯合治療可能是MC 診療的關鍵要素。我們建議，確診MC 時需要對CSF 的TB 進行評估，明確有無合并腦積水，若有腦積水則需要積極行CSF 分流術挽救治療，若無腦積水可首選納武利尤單抗聯合化療和或抗血管生成治療；當出現CSF TB 下降可能提示對治療敏感，即使近期療效不理想，CNS 進展后若并發腦積水，仍可行CSF 分流術挽救治療。以上經驗可能有助于MC 患者盡可能延長生存期。

由于MC 治療非常棘手，治療機會稍縱即逝，我們的回顧性分析病例數較少且存在異質性，希望來自真實世界的長期隨訪數據能為未來開展前瞻性臨床研究提供借鑒，從而能進一步驗證含納武利尤單抗的聯合治療對MC 患者的療效。

作者貢獻聲明初釗輝 數據采集，論文構思、撰寫和修訂。劉濤 數據采集，患者隨訪和圖表修訂。陳錕 腦脊液腫瘤細胞檢驗，數據量化和圖片提供。詹瓊，王玉 數據采集和患者隨訪。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。