基于數據挖掘探討名中醫何若蘋辨治結直腸癌用藥規律

葉璐 傅丹旦 何若蘋

1.浙江中醫藥大學附屬第三醫院 杭州 310005 2.紹興市人民醫院

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤。據統計，在全球范圍內結直腸癌的發病率（6.1%）在腫瘤發病率中位居第三，死亡率（9.2%）位居第二[1]。在我國，結直腸癌標化發病率和死亡率分別為23.9/10萬和12/10萬[2]，預計到2040年我國結直腸癌的發病人數較2020年可能增長64%[3]。盡管各國家和地區的發病率和死亡率因生活習慣和飲食習慣的不同有些許差別，但該病總體發病率和死亡率呈現逐漸升高趨勢，且發病具有年輕化的傾向，嚴重威脅人類健康。

何若蘋主任中醫師系全國第五批、第六批老中醫藥專家學術經驗繼承指導老師，浙江省名中醫，碩士生導師、傳承型博士生導師。何師治學嚴謹，從醫40余年來，長期致力于內科雜病、婦科疾病及腫瘤性疾病的中醫治療，效驗頗豐。筆者有幸跟隨何師學習，現就2009年1月至2019年8月的105例結直腸惡性腫瘤患者的就診資料進行回顧分析，以探究何師在治療結直腸惡性腫瘤中的遣方用藥規律和臨床經驗。

1 資料和方法

1.1 處方來源 所有處方均來自于2009年1月至2019年8月，何師在浙江中醫藥大學附屬第三醫院門診診治的結直腸惡性腫瘤患者，其中男性54例、女性51例。

1.2 診斷標準 參照2005年人民衛生出版社出版、周繼昌主編的《實用腫瘤內科學》第2版和2015版《結直腸癌診療規范》[4]中大腸癌相關診斷標準擬定。

1.3 納入標準 符合原發性結直腸惡性腫瘤診斷標準，不限分期；患者年齡、性別不限；門診資料、處方資料完整者。

1.4 排除標準 除原發性結直腸惡性腫瘤外存在其他部位原發性惡性腫瘤者；因各種因素導致醫案信息、處方信息不完整或缺失無法修復者。

1.5 研究方法

1.5.1 研究資料規范化處理 根據2015版 《中國藥典》，對藥物名稱進行規范統一處理：同一藥材的不同用藥部位，統一為中藥正名，如“當歸身”“當歸尾”統一為“當歸”；同一藥材的不同炮制品種，如“生白術”“炒白術”統一為“白術”；中藥別名、俗稱統一為中藥正名，如“蚤休”統一為“重樓”。

1.5.2 分析軟件及數據錄入 本研究采用“中醫傳承輔助平臺（Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS）（V2.5）”軟件，該軟件由中國中醫科學院中藥研究所提供。將預處理后的處方信息錄入“TCMISS（V2.5）”中，建立結構化電子病歷。

1.5.3 數據挖掘方法 運用“TCMISS（V2.5）”中的組方分析功能，對處方中藥物進行藥物頻次、組方規律、新方分析等數據分析，從而獲得何師治療結直腸癌的用藥特點、核心組方等。

2 結果

按照納入排除標準進行篩選后，共納入105例經何師診治的結直腸癌患者，其中結腸癌患者46例、直腸癌患者59例，男性54例、女性51例，共獲得處方192首。

2.1 藥物頻次分析 對192首處方中的藥物使用頻次進行統計，共使用中藥165味，使用頻次＞50次的21味，最常用的藥物為白花蛇舌草、貓人參、豬苓、茯苓、藤梨根等。見表1。

表1 藥物頻次統計

2.2 常用藥物藥性、藥味、歸經及功效分析 分析結果顯示，何師治療結直腸癌最常使用的是性平的藥物，其次為溫性、寒性、涼性、熱性；藥味上多以味甘為主，其次為苦、辛、酸、咸；藥物歸經上以歸脾經、肺經、胃經為主，分別為1 487次、1 068次和800次。見表2及圖1。藥物功效上以補虛類藥物最多（867次），其次為利水滲濕類（470次）、清熱類（192次）。 見圖2。

表2 藥物四氣、五味頻次統計

圖1 藥物歸經雷達圖

圖2 常用藥物功效分布

2.3 基于關聯規則的組方規律分析 對192首處方進行“組方規律”研究，設定支持度個數＞110、置信度＞0.70，得到藥物關聯規則分析結果，共涉及9味中藥，其中出現頻次最高的前20個藥物組合見表3。根據置信度降序排列后，獲得20個藥物關聯規則情況見表4。核心關聯規則見圖3。

表3 高頻藥物組合

表4 關聯規則分布

圖3 核心關聯規則網絡展示圖

2.4 基于熵聚類的新方組方規律分析 將相關度設置為8，懲罰度設置為2，通過復雜熵聚類得到候選新處方5首。見表5。新方分析網絡化展示見圖4。

表5 基于熵層次聚類的結直腸癌新處方

圖4 治療結直腸癌新方組合的網絡展示

3 討論

何師認為，結直腸腫瘤屬中醫 “腸蕈”“積聚”范疇，臨床以本虛標實之證多見，以正虛為主，重視濕毒在疾病發生發展中的作用。由于機體正氣虧虛，陰陽失調，運化失常，濕濁內生，日久釀生毒熱，同時濕阻氣機，礙于血行，終致濕毒、氣滯、血瘀、痰凝等邪交結，流注于腸，日久不去，導致腫瘤的發生，正如《醫宗必讀·積聚》所論“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”[5]。 治則上，何師遵“積”病之“初、中、末”治療三法，由于大多數患者首先行手術治療，術后正氣虧虛之象則更為突出，故強調“分階段、明氣血、扶正祛邪兼顧”之治療原則，以扶正補虛貫穿始終，適時兼以清熱解毒、利濕化濁之法祛余邪。

從常用藥物四氣五味、歸經分析可見，何師治療結直腸癌用藥重視補益脾胃，《經歷雜論·疼痛辨》云：“正氣者兵糧也，善用兵者必先屯糧。善治邪者，必先養正?！盵6]脾土乃生化之源，所入藥食均由脾胃所化，脾胃得健則正氣乃復。藥物選擇上多取性味甘平微溫者，切忌過于寒涼，一來味甘者入脾善補中焦，二來祛邪之品多以寒涼味苦者居多，脾喜溫而惡燥，故取性平微溫者并用，以調和藥性，以平為期。結直腸腫瘤術后患者常出現排便習慣、大便性狀改變，肺與大腸相表里，故何師多選入脾肺兩經之藥，開宣肺氣，恢復腸道氣機，而祛邪方面尤重利濕、解毒兩法，使余毒盡。

通過高頻藥物關聯規則分析，獲得何師治療結直腸癌的核心組方為黃芪、枸杞、女貞子、豬苓、茯苓、白花蛇舌草、藤梨根、貓人參、蒼術，共9味藥物組成，何師命名為“何氏參芪苓蛇湯”，該方藥性平和，攻補兼施，祛邪而不傷正。方中包含三組藥對，枸杞、女貞子滋陰益腎，能補先天之精而益人?，F代藥理研究表明，女貞子及枸杞提取物具有促進免疫細胞增殖分化，提高巨噬細胞吞噬功能和NK細胞活性，抑制血管內皮生長因子的表達，促進細胞凋亡等提高免疫、抗腫瘤的作用，對大腸癌治療有一定功效[7-9]。豬苓、茯苓兩者味甘淡，具有淡滲利濕之功，茯苓多糖可通過活化免疫細胞、調節細胞因子分泌、誘導腫瘤細胞凋亡等途徑起到抗腫瘤作用[10]；而豬苓多糖可下調腫瘤細胞免疫抑制分子的分泌，從而抑制腫瘤免疫逃逸[11]?！渡褶r本草經》中記載茯苓具有“利小便，久服安魂養神，不饑延年”[12]40的功效，而豬苓“久服耐老輕身”[12]81，故見兩藥除淡滲利水、抗腫瘤之外，尚有一定補益之功，祛邪而不傷正。白花蛇舌草其性甘寒，入心、肝、大腸經，《潮州志·物產》中載其“莖、葉榨汁飲服，治盲腸炎有特效，又可治一切腸病”[13]；《中藥大辭典》記載其具有清熱解毒、活血消腫、利濕退黃之效[14]1040-1041，乃何師治療腫瘤最常用的藥物之一。研究證明，白花蛇舌草可通過抑制Hedgehog信號通路、Wnt/β-catenin信號通路等多種途徑，發揮拮抗耐藥、抑制大腸癌細胞生長的作用[15-16]。魏麗慧等[17]通過體外實驗證實，白花蛇舌草乙醇提取物可以通過抑制血管內皮生長因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）、VEGF-D的表達，抑制大腸癌淋巴管的新生。貓人參及藤梨根分別為獼猴桃科植物對萼獼猴桃（鑷合獼猴桃）及軟棗獼猴桃的根，前者味苦，性寒，歸肺、胃經，具有解毒消腫、祛風除濕的功效[18]；后者性涼，味酸甘，具有健脾利濕、化痰散結、活血消腫、清熱解毒之功效，可“痰、瘀、毒同治”，主要用于食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌等消化道腫瘤的治療[19-21]。何師認為，貓人參及藤梨根雖兩者非常相似，但貓人參長于清熱解毒，藤梨根更具有消癥散結的作用。臨床上何師常將白花蛇舌草、貓人參、藤梨根三者合用，取其清熱散結抗腫瘤之效。

基于無監督層次熵聚類的新方組方規律分析，獲得何師治療結直腸腫瘤的5首候選新方，從中也可窺見何師治療本病思路。以“茵陳、糯稻根須、山藥、雞內金、瓜蔞子”為主的1號方，多用于存在腫瘤肝臟轉移或合并肝酶升高者。茵陳利濕退黃，糯稻根須主入肝經，具有養陰健胃之效，與茵陳相配可防傷陰之弊，《中藥大辭典》記載糯稻根能治療肝炎[14]3859-3860；山藥健脾益腎，補養先后二天；雞內金健胃消積，張錫純[22]認為“為消化瘀積之要藥，更為健補脾胃之妙品……無論臟腑何處有積，雞內金皆能消之，是以男子痃癖、女子癥瘕，久久服之皆能治愈”；配以瓜蔞子潤腸通便，維護腸道通利，亦使濕濁隨大便而解。2號新方以“大棗、白花蛇舌草、貓人參、萊菔子”為主，白花蛇舌草、貓人參清熱解毒散結，合萊菔子通便，大棗和中，功在清熱解毒散結。以“生地黃、玄參、杜仲、麥冬、藤梨根”為主的3號方則是由增液湯化裁而來，重在清熱滋陰散結，多用于放化療后熱毒傷陰、氣陰兩虛、腸道失濡的患者；以“生谷芽、陳皮、白術、姜半夏、黃芪、女貞子、太子參、枸杞子”為主的4號方乃六君子湯加減，重在健脾助運、益氣養陰，多用于結直腸腫瘤患者放化療后出現乏力、納差等癥者。以“黃芩、豬苓、厚樸、干姜、姜半夏、黃芪、女貞子、枸杞子”為主的5號方乃取半夏瀉心湯之義，寒熱平調、消痞散結。

何師治療本病以“扶正祛邪”為大法，重視補益脾胃、扶助正氣，而祛邪以清熱利濕為主，同時結合解毒散結、滋陰清熱、和胃消痞等治法。用藥以黃芪、枸杞、女貞子、豬苓、茯苓、白花蛇舌草、藤梨根、貓人參、蒼術9味藥為核心，性味以甘平微溫為主，加減靈活，以平為期。本研究運用數據挖掘方法，通過對何師治療結直腸癌的用藥規律進行分析，對傳承何師學術思想及臨證經驗有所助益，所獲得的核心處方則可為中醫藥治療結直腸癌的臨床研究、新藥開發等提供參考方案。