中醫內治法治療放射性腸炎療效的Meta分析及主方用藥規律研究

蘇景陽 王夢蕾 傅越 嚴江 周曄玥 林勝友

浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院 杭州 310007

放射性腸炎（radiation enteritis，RE） 是子宮、附件、膀胱、直腸或前列腺等的惡性腫瘤經放射治療（以下簡稱放療）引起的常見并發癥之一，多累及小腸、直腸及結腸[1]。臨床主要癥狀可表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便等，嚴重者甚至出現腸梗阻、腸穿孔及腸瘺。有研究表明，放療在25%的腫瘤中起到重要作用，大約50%患者接受過放療，接受放療的RE患者也逐漸增加[2]。中醫認為，放射線歸屬于“火熱毒邪”范疇，治療多以清熱解毒為大法，但所選主方及用藥各有特色。本研究通過Meta分析，評價中醫內治法治療RE的療效，并歸納總結用藥規律，以期為RE的中醫治療貢獻新思路和科學依據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 檢索中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（China Biomedical Literature Database，CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Central等數據庫，文獻發表時間為2000年1月1日到2021年10月20日，中文主題詞為“放射線腸炎”“中醫”“散”；英文主題詞為“Radiation” “Radiotherapy” “Enteritis” “Medicine” “Chinese Traditional”“Powders”，并結合自由詞進行檢索。

1.2 納入標準 本研究納入文獻均為診斷為RE的患者的隨機對照臨床試驗。中醫內治組處理因素為純中醫內治法治療，即口服中藥（中草藥或中成藥），劑型包括湯、丸、顆粒、散劑；純西醫組處理因素為純西醫藥物；各組樣本量均≥30例，各臨床研究實驗數據完整均衡且具有可比性。主要結局指標為治療后的總體有效率[3]，次要結局指標為治療后的行為狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分、腸鏡結果、化驗指標及安全性等。

1.3 排除標準 （1）非隨機對照臨床試驗的文獻；（2）多次重復發表的文獻；（3）動物試驗、綜述報告、個案、經驗、數據分析等；（4）采用除口服湯、散、顆粒、丸劑以外中醫治法的文獻；（5）兩組組間無均衡性的文獻；（6）分為兩組以上或組內樣本量＜30例的文獻；（7）數據統計不完整、不準確，未包含主要結局指標的文獻。

1.4 資料提取 選擇2位相關專業研究者，根據納入和排除標準，對檢索出的文獻進行獨立篩選，并交叉核對納入信息，如有分歧則需由第3位研究者進行判斷。以Excel 2019軟件建立“中醫內治法治療RE患者”數據庫，數據提取內容包括：（1）一般資料：文獻題目、第一作者姓名、發表年限；（2）研究特征：隨機方法、樣本量、干預手段、有效例數；（3）結局指標：包括臨床總體有效率、中醫癥候評分、腸鏡下黏膜恢復評價、KPS評分、化驗指標及安全性評價。

1.5 統計學分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析，異質性檢測當P＜0.10或I2＞50%時，考慮存在異質性，采用隨機效應模型并進行敏感性分析，反之采用固定效應模型。通過SPSS Statistics 23.0軟件進行中藥頻數、聚類分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Meta分析結果

2.1.1 檢索流程 共檢索到1 487篇文獻，通過Endnote軟件剔除重復文獻666篇后剩余821篇；通過閱讀文獻題目、關鍵詞、摘要篩選后剩下112篇；根據納入和排除標準，閱讀全文后最終納入21篇文獻[4-24]進行Meta分析。見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.1.2 質量評價 對納入的21篇文獻進行質量評價，所有文獻均為隨機對照試驗；文中未明確說明是否嚴格遵循分配隱藏原則；所有研究均未遵循盲法原則，故均為高風險；納入文獻數據完整、無選擇性報告結果及其他偏倚，均為低風險。見圖2、3。

圖2 納入文獻總體質量評價

圖3 納入文獻質量評價

2.1.3 研究特征 提取21篇文獻的第一作者姓名、發表年限、性別比例、治療時間、兩組患者樣本量、干預措施、有效例數及結局指標。見表1、2。

表1 納入文獻基本特征

表2 各組臨床研究療效

2.1.4 臨床總體療效 Meta分析納入分析的21篇文獻均提及臨床總體有效率，中醫內治組849例，純西醫組827例，各研究間無顯著異質性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示中醫內治組總體有效率高于純西醫組，差異具有統計學意義[相對危險度（relative risk，RR）=1.31，95%置信區間（confidence interval，CI）（1.25，1.38），P＜0.01]。 見圖4。

圖4 臨床總體療效Meta分析

2.1.5 腸鏡下黏膜損傷緩解率 3篇文獻[4，7，9]具體報道了給藥前后腸鏡下組織黏膜損傷程度，中醫內治組共計130例，純西醫組122例，中醫內治組較純西醫組腸鏡下組織黏膜損傷恢復緩解率更高[RR=1.29，95%CI（1.14，1.46），P＜0.001]。 見圖5。

圖5 腸鏡下黏膜損傷緩解率

2.1.6 生活質量 5篇文獻[4，7，9，19，23]比較了RE患者治療前后的KPS評分，納入研究存在中度異質性（I2=73%，P=0.005），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，中醫內治組KPS評分優于純西醫組[標準化差值（standardizedmeandifference，SMD） =1.00，95%CI（0.79，1.20），P＜0.01]，見圖6。進行敏感性分析，逐一剔除納入文獻后，未能找到導致異質性升高的原因，剔除任一文獻后，中醫內治組KPS評分仍優于純西醫組，差異具有統計學意義。

圖6 KPS評分

2.1.7 化驗指標 5項研究[10，19，21，23-24]觀察了治療前后化驗指標的變化，與純西醫治療比較，中醫內治法對炎性指標及免疫功能指標有一定影響（P＜0.05）。炎性指標包括白細胞、白細胞介素、腫瘤壞死因子、超氧化物歧化酶等，免疫功能指標包括免疫細胞、免疫球蛋白。

2.1.8 安全性評價 5篇文獻[5，9，12，21，23]進行了安全性評價，均未見明顯不良反應。

2.1.9 發表偏倚 對納入研究的主要指標臨床總體有效率進行漏斗圖分析，漏斗圖散點分布基本對稱，研究均位于漏斗圖內，各研究集中于漏斗圖中部，提示發表偏倚較小。見圖7。

圖7 臨床總體療效漏斗圖

2.2 用藥主方規律分析

2.2.1 常用藥物頻數分析 對所納入的21篇文獻進行常用藥物頻數分析，共計66味藥物，排名前20位的分別是白術、甘草、茯苓、陳皮、黨參、白芍、薏苡仁、黃連、砂仁、黃芩、山藥、當歸、黃芪、白花蛇舌草、葛根、敗醬草、木香、桔梗、太子參、扁豆。見表3。

表3 藥物頻數分析

2.2.2 聚類分析 對前20位高頻藥物進行系統聚類分析，采用皮爾遜聯接。根據聚類譜系圖所示，結合臨床用藥經驗，將頻數排名前20的藥物分為2組時，其分散性較好，且藥物間關系緊密。第一組為白芍、甘草、葛根、黃芩、黃連、木香，第二組為薏苡仁、白花蛇舌草、茯苓、白術、山藥、敗醬草、桔梗、扁豆、陳皮、黨參、砂仁、當歸、黃芪、太子參。根據藥物功效對所有文獻進行亞組分析，可辨為濕熱下注組[RR=1.31，95%CI（1.24，1.40）]和脾虛濕阻組[RR=1.31，95%CI（1.22，1.42）]，各組療效均具有統計學意義（P＜0.01）。見圖8、9。

圖8 常用藥物聚類分析

圖9 辨證分型亞組分析

3 討論

中醫內治法是指口服中藥治療疾病，與中醫外治法比較，優勢在于操作相對方便，患者依從性更高。RE患者多見腹瀉、納差等并發癥，生活質量大不如前。中西醫藥物治療多以減少相關并發癥為主，提高患者生活質量，并延長生存期。本研究對納入的21篇文獻進行Meta分析，結果表明中醫內治組較純西醫組總體有效率更高，RE患者的腸道黏膜組織修復及生活質量改善程度也明顯高于純西醫組。中醫內治能較好地減輕患者臨床癥狀，提高患者生活質量，抑制炎癥指標并增強機體免疫功能，為后續治療打下基礎。

惡性腫瘤患者“癌毒”內生[25-26]，臨床上根據病情選擇手術、放化療、靶向及免疫治療等。放射線穿透性強，能直接侵襲并損傷腸道，正如《素問·至真要大論》曰“暴注下迫，皆屬于熱”，放射線為火熱毒邪，熱壅腸道，小腸不能受盛化物，大腸傳導失職，傳化失其常度，故清濁不分，暴注下迫，癥見腹脹腹痛，食欲減退，大便稀溏或如水樣而且次數增多。《景岳全書·血證》曰“血動之由，惟火惟氣耳”[27]，火熱盛而動血，灼傷脈絡，迫血妄行，故見黑便、膿血便等癥狀。其西醫機制可概括為過量產生的活性氧（reactive oxygen species，ROS） 和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），激活以核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）為核心的多種信號轉導通路[28]，抑制相關抗炎因子釋放，同時促進相關炎癥因子釋放，因而加重腸道黏膜的炎性損傷。

中醫內治能明顯減少RE患者相關并發癥的發生，從而顯著改善患者的生活質量。頻數分析可知，使用頻數排名前20位的藥物中，白術和甘草使用最多。《醫學啟源》言：“白術，除濕益燥，和中益氣。其用有九：溫中一也；去脾胃中濕二也；除脾胃中熱，三也；強脾胃，進飲食四也；和脾胃，生津液五也……安胎九也。”[29]脾喜燥惡濕，濕為陰邪，其性重濁，濕勝則氣不得施化，白術為補氣健脾第一要藥，甘溫補虛、苦溫燥濕，既能健脾胃，又可止泄瀉。甘草為“百藥之首”“國藥之老”，陶弘景曾云“十方九甘”，認為甘草甘平補益、能緩能急，對藥性過于猛烈或懶緩的藥物，能起到監之、制之、斂之、促之的作用；并能通行十二經，調和百藥為其所長，故方中多用之。

聚類分析提示，將20味藥物分為兩組時其分散性較好，且符合臨床用藥經驗。第一組包括白芍、甘草、葛根、黃芩、黃連、木香，內含葛根芩連湯、黃芩湯、香連丸等方，黃連清熱燥濕，木香行氣止痛，散胃中之滯氣，二者合用主治濕熱痢疾。火毒侵犯腸道，濕熱下注，腸失傳導，故常見肛門灼熱，少腹絞痛，下利臭穢，甚則膿血便等癥。葛根芩連湯、黃芩湯為《傷寒論》熱利二方，功擅清熱解毒、緩急止痛、涼血止痢。

第二組藥物包括薏苡仁、白花蛇舌草、茯苓、白術、山藥、敗醬草、桔梗、扁豆、陳皮、黨參、砂仁、當歸、黃芪、太子參，由參苓白術散和補中益氣湯化裁而來。放射線直接損傷腸道，腸腑功能失常致急性泄瀉，病初多實證；若因失治或誤治，遷延日久，久病必虛，脾胃虛弱，毒邪留戀，濕濁內生，脾虛濕盛，轉為久瀉，典型癥狀可表現為大便時溏時瀉，遷延反復，飲食稍有不慎即瀉，或完谷不化。參苓白術散甘溫補脾、芳化滲濕以助運止瀉，為臨床上治療脾虛夾濕泄瀉的常用方；補中益氣湯主以參、芪、歸、術等甘溫之品，補中寓升，清陽升則泄瀉止。

綜上所述，本文系統評價了中醫內治法治療RE的療效，結果提示中醫內治組療效明顯優于純西醫組，同時主方用藥可歸納為濕熱下注與脾虛濕阻兩個證型，分別以葛根芩連湯、黃芩湯、香連丸或參苓白術散與補中益氣湯為主方。本研究尚存在一定局限性，所納入文獻患者基礎腫瘤不同、放射劑量大小可能存在差異，從而影響各研究的結局指標；多數研究未對RE患者進行長期隨訪觀察，無法評估遠期治療結果。總之，中醫內治對RE療效較佳，但RE患者的規范治療仍需進一步探索研究，以期取得最佳治療方案。