2011至2021年國家自然科學基金中醫證候基礎領域申請及資助情況分析

黃琳 趙京霞 高鑄燁 張冬梅 徐鵬 葉濤 袁愷 畢明剛

1.國家自然科學基金委員會醫學科學部 北京 100085 2.浙江中醫藥大學基礎醫學院 3.首都醫科大學附屬北京中醫醫院 北京市中醫研究所 4.中國中醫科學院西苑醫院 5.北京中醫藥大學東直門醫院 6.長春中醫藥大學附屬醫院 7.貴州中醫藥大學第一附屬醫院 8.云南中醫藥大學針灸學院

國家自然科學基金委員會（National Natural Science Foundation of China，NSFC）在“十三五規劃”中，將“中醫理論的現代科學內涵及其對中藥發掘的指導價值研究”納入了醫學部優先發展領域，并在其主要研究方向中提出了應加強證候與病證研究結合，深入挖掘其中的現代科學內涵。辨證論治是中醫學的基本特點，也是中醫學的精髓所在，辨證論治的要義是“審證求機，辨機論治”。證候是治療時立法處方的主要依據，證候基礎研究一直是中醫藥推廣及中醫理論現代化的核心內容。我國的證候研究從20世紀50年代開始興起，至80、90年代證候規范化工作逐步展開。NSFC在1988年將 “證候基礎”設置為單獨的學科領域，迄目前為止，在NSFC的資助下業內已制定了一系列的中醫證候診斷標準。本研究對2011至2021年證候基礎研究的申請與資助情況進行了分析，探討目前證候基礎研究的熱點與存在的問題，以期為該領域內學者提供參考。

1 證候基礎領域項目申請和資助總體情況

2011至2021年，證候基礎領域的申請數量共計1 070項，其中受NSFC資助的175項，總資助經費7 811萬元，平均資助率達16.4%。而同期中醫學所有領域申請數量共計49 017項，資助數為6 690項，平均資助率為13.6%。各年份具體資助情況見表1。中醫學最高資助率為2014年的19.0%，2014年之后呈現逐年下降趨勢。證候基礎領域最高資助率為2016的23.5%，2016年之后也呈逐年遞減。

表1 2011至2020年中醫學及證候基礎領域申請和資助情況

近年來，在國家衛生政策方針的指導和推動下，中醫藥事業發展迅速，國家自然科學基金中醫相關申請數量逐年遞增。然而，證候基礎領域的申請和資助數量卻在逐年下降，資助金額也從2011年的1 085萬下降到2021年的311萬。2021年中醫證候基礎領域申請數量僅為72項（包括優秀青年基金1項、杰出青年基金1項和聯合基金項目1項）。面上項目、青年基金和地區基金整體申請情況變化趨勢一致，具體各年份的資助情況見圖1。證候基礎研究難度相對大，部分地區從事該領域研究的人員較少。青年基金申請者是面上項目的后備力量，青年人才的匱乏和相關領域近年來缺乏研究熱點或許是該領域發展緩慢的主要因素之一。

圖1 2011至2021年證候基礎領域面上、青年和地區基金資助情況

2 證候基礎領域依托單位分布情況

2011至2021年共有125家依托單位參與了證候領域的申請，其中46家依托單位受資助。該期間內申請數量10項以上的依托單位共計29家。見圖2。從申請熱度圖中可以看出，伴隨著證候基礎領域整體申請熱度的降低，該領域申請依托單位集中化的趨勢愈加明顯。

圖2 2011至2021年證候基礎領域獲資助各依托單位申請熱度

2011至2021 年獲資助項目數在10項以上的僅有7家單位，分別為山東中醫藥大學、上海中醫藥大學、甘肅中醫藥大學、廣州中醫藥大學、北京中醫藥大學、山西中醫藥大學和成都中醫藥大學。見表2。

表2 2011至2021年證候基礎領域獲資助10項以上依托單位分布情況

3 受連續資助項目分布情況

項目連續資助情況側面反映了學者對證候研究的深度。從2011至2021年，共有149位學者獲得NSFC中醫學證候基礎領域的資助，其中來自12個單位的20位學者獲得2次及以上資助，連續資助情況略高于中醫內科領域[1]。廣州中醫藥大學、山東中醫藥大學、上海中醫藥大學和山西中醫藥大學有2人及以上獲得多次資助。近10年內，共4位學者獲得3次及以上資助，這4位學者分別來自中國中醫科學院廣安門醫院、甘肅中醫藥大學（地區基金）、南方醫科大學和新疆醫科大學（地區基金），研究分別圍繞血瘀證的生物學基礎、香砂六君子湯治療脾虛證慢性萎縮性胃炎的機制分析、結直腸癌的證候特征、西北燥證的生物特征及其對代謝性疾病的影響進行深入探討。

4 證候基礎研究熱點分析

4.1 證候要素 證候要素是對病變當前位置與性質的判別[2]。證候要素的提出，是為了突出專科病位，使辨證體系更符合臨床辨證的思維原理[3]。證候要素的研究是證候基礎領域中一個重要的研究方向，通過分析近年來證候要素相關項目的申請情況，發現其熱點主要可歸納為三個方向的內容：（1）證候要素辨證量表的制定、評價與證素間關系的分析；（2）從證候要素探究證候特點及演變規律；（3）證候要素與生物學指標的相關性。

4.2 病證結合動物模型 圍繞 “病證結合動物模型的造模方法爭議較大，證候屬性判斷方法不確定，認可度低”等瓶頸問題，研究人員對病證結合動物模型進行了一定的探索。病證結合動物模型的探索熱潮出現在2015年之前，2015年以后對于該方向的研究熱度明顯下降。該類研究的多數研究者在經典疾病模型的基礎上，利用傳統中醫學病因，建立疾病證候的動物模型，并通過以下研究思路進行模型評價：（1）以前期研究確定的證候生物標志物為核心指標，評價模型動物證候屬性；（2）以動物行為、體征等宏觀生物學表征結合生化指標等現代醫學表征，建立模型評判標準；（3）通過行為學、組織病理學和方劑反證（“以方測證”）相結合進行模型評價。

4.3 證候規范化 2015年之后，隨著生物信息和人工智能領域的興起，基于數據分析和數理統計模型的研究在醫療領域開始普及。此時，證候規范化研究方向出現了一些基于數據挖掘和圖像識別方法的資助項目，從不同角度探究證候間的多維變化、狀態轉移和患者的異質性，使證候量化和客觀化，在證候診斷上減少臨床醫生的主觀評價，提高證候診斷的精確性。如通過圖像面積計算，對血瘀證肝癌患者舌瘀斑的面積及苔色進行定量分析，構建肝癌患者舌象特征表達信息庫，挖掘提取肝癌患者舌質、舌苔與舌體特征信息，揭示肝癌患者瘀血舌象特征及其證候的發生機制。利用影像組學標簽作為獨立生物學指標，評估急性腦卒中患者證候特征。利用現代多維潛變量理論方法，建立潰瘍性結腸炎證候潛變量與外顯變量的數學邏輯公式，計算患者的標準化證候得分，建立符合中醫規律、體現潰瘍性結腸炎特色的證候量化指標，建立一套創新的證候定量化研究方法。通過結構方程模型獲得尋常型銀屑病證候的演變關系及發展規律等，利用灰色馬爾可夫預測模型進行證候預測，通過高效精確的證候診斷，提高尋常型銀屑病中醫治療的臨床療效。

4.4 證候物質基礎 證候物質基礎研究更注重挖掘單一證候在特定疾病下的生物學基礎。其中，研究熱點證候為血瘀證、肝郁證、氣陰兩虛證以及腎虛證，關注的疾病主要有高血壓、冠心病、阿爾茨海默病和乙肝等，如“miR-1283調控ATF4/CHOP通路在高血壓病血瘀證形成中的作用及機制研究”“基于整體代謝網絡的血瘀證‘異病同證’（冠心病、糖尿病）的生物學基礎研究”“基于糖代謝的AD和PD異病同證生物學機制及地黃飲子的干預作用研究”等。

近十年共有16個血瘀證相關項目接受資助，其相關疾病主要涉及高血壓、冠心病等心腦血管疾病。見圖3。

圖3 2011至2021年證候基礎領域獲資助項目證候-疾病研究網絡

在具體機制闡釋中，其中有7個項目從不同角度闡釋了血管內皮損傷與血瘀證的形成密切相關，研究方向相對聚集。見表3。

表3 2011至2021年證候基礎領域獲資助項目不同證候分布情況

肝郁證等情志相關的證候共獲資助20項，研究內容涉及多系統疾病，如抑郁、焦慮、高血壓、腹瀉型腸易激綜合征、潰瘍性結腸炎、經前期綜合征等，其機制探索角度以神經藥理調節方向居多，如從μ阿片受體分布、數量和功能變化特點探究經前期綜合征肝氣郁證物質基礎；研究經前期綜合征肝氣郁證患者不同腦區谷氨酸γ-氨基丁酸（glutamic acid γ-aminobutyrate，Glu-GABA）代謝通路中神經遞質動態變化及關鍵酶的活性及功能；突觸可塑性相關的受體后信號轉導、基因轉錄調控及其下游靶基因表達水平的改變與抑郁癥肝氣郁結證的關系等。

腎藏精，精生髓，髓聚于腦。腎虛證是許多中樞神經系統疾病如阿爾茨海默病、帕金森病等的典型證候。在中樞神經系統疾病的研究中，主要以tau蛋白異常、淀粉樣前體蛋白代謝失調、神經細胞凋亡、泛素-蛋白酶體通路、免疫炎癥反應、膽堿能系統為切入點探索腎精虧虛證的生物學內涵。“腎主生殖”理論是中醫腎藏象學說的重要組成部分，腎虛對生殖功能的影響也是該證候的研究熱點之一。

腸道菌群是近年證候物質基礎研究方法學的熱點。2013年，“腸道菌群與人體健康”被Science列入年度科學十大突破。腸道微生物種類繁多，數量龐大，其作為機體不可分割的“器官”，對人體正常生理功能和異常病理變化都有很大的影響。從圖4中可見，自2016年開始腸道菌群的研究熱度逐步上升，2019年度更是超過了證候基礎領域申請總量的20%。在這一過程中，研究關注的科學問題也在逐漸變化。2011至2016年申請項目關注的科學問題集中于某種疾病證候與腸道微生態特征的相關性，如“潰瘍性結腸炎虛實標本證與腸道微生態的相關性研究”“代謝綜合征‘痰證’腸道菌群結構特征及其與血糖、血脂水平的相關性研究”等。2017年和2018年，一部分學者開始從腸道菌群與代謝等其他組學之間的共變化探討證候物質基礎，如“基于Toll樣受體通路與腸道‘微生物-代謝’共變化的慢性肝病濕熱證物質基礎與功能研究”“基于腸道菌群與代謝組關聯的整合分析探索類風濕關節炎寒熱證候的生物學基礎”等，另一部分學者著眼于中藥對腸道微生態的調節機制研究，如“大腸癌術后化療濕熱證腸道微生態變化及半夏瀉心湯調節機制研究”等。在2018年以前，證候腸道微生態的研究領域主要集中于消化和代謝性疾病，2018年以后隨著大腦-腸道之間雙向信號的發現等一系列研究[4]，“腦-腸軸”概念被引入中醫藥研究，證候研究領域出現了一批神經系統相關疾病和情志相關證候的研究，如 “地黃飲子干預帕金森病腎虛證α-突觸核蛋白異常聚集與腸道菌群紊亂相關性研究”等。

圖4 2011至2021年證候基礎領域腸道菌群相關項目申請情況

一方面，隨著研究的深入和證候相關數據的積累，基礎的菌群和證候的相關性探索研究逐步向更復雜的不同系統間對話和相關機制聯系轉化；另一方面，腸道微生態研究也有其局限性，菌群調節對于急性發作期病癥等適用性低。因此，對于已有經驗積累的研究人員，應當進一步思考如何針對證候的相關科學問題，進行可持續的、深入的、細化的研究；對于初步涉及該領域的研究人員，首先需要考慮腸道微生態是否適合用于解決課題所關注的科學假說，其次要做好相關課題的調研，了解目前整個行業發展水平，在此基礎上提出一些新的研究思路。

5 中醫證候基礎研究領域申請問題與思考

5.1 領域代碼的理解與選擇 張伯禮院士提出，證候的研究是中醫藥現代化進程中的基礎性研究，可通過現代數理學、生化、病理等多學科手段，從整體、系統、細胞和分子的不同水平開展[5]。目前，NSFC醫學部中醫學（H31）共設立了21個研究方向，對現有中醫學主要研究領域進行了科學劃分。2021年的申請中，仍然存在研究人員代碼選擇不準確的問題，其中，“以痰熱壅肺證為示范的病證結合以證統病的證候物質基礎關鍵技術研究”“基于腸道微生態宏基因組測序探討中醫學寒熱證的概念內涵”等證候實質研究課題選擇了H3108代碼，“以出血性中風為示范的證素辨證方法學研究”選擇了H3121，而“基于‘腸道微生態-短鏈脂肪酸-離子轉運’路徑探討‘濕盛則濡泄’的病理機制”病因病機相關課題、“捻轉補瀉針刺手法在風痰瘀阻型缺血性中風患者運動功能障礙中的量效機制研究”針灸治療相關課題選擇了證候基礎領域。申請者應充分理解設立代碼的科學含義，選擇最符合項目申請的領域方向。

5.2 研究連續性不足 研究項目連續性及深入性不足是國家自然科學基金受資助項目的普遍性問題。雖然在145名受資助學者中，有17位學者受到了2次及以上資助，連續資助情況高于中醫內科學，但連續資助的項目整體研究連續性仍不高。2011至2021年，研究方向聚焦、研究成果較突出的有中國中醫科學院血瘀證研究課題組。該課題通過前后4個項目的資助，從microRNA組學、microRNA表達的甲基化調控、lncRNA-miRNA調控網絡和多組學網絡模塊整合，由淺入深地挖掘血瘀證在轉錄組層面的物質基礎，為血瘀證的證候標準化診斷提供了一定的科學基礎[6-7]。而在其余的受連續資助研究者中，5位研究者在第2次接受資助時，研究方向發生了較大改變。證候應是多因素調控的，具有時空性、系統性及特定演變規律的臨床特征群，在體內表現為不同疾病發生發展過程中共同存在的物質變化。證候是中醫學的特有概念，證候物質基礎研究一直是中醫藥研究的難點。從歷年項目數的減少中，可以看出證候研究目前陷入瓶頸期，研究連續性低，代表性成果少，質量不高，以及依托單位對中醫基礎學科的弱化，難以吸引年輕學者參與或許是原因之一。

5.3 缺乏研究創新性 2020年NSFC開始試點基于“鼓勵探索、突出原創；聚焦前沿，獨辟蹊徑；需求牽引，突破瓶頸；共性導向，交叉融通”四類科學問題屬性引導資助導向。其中，首當其沖的就是鼓勵探索、突出原創。中醫學是一門注重傳承的學科，傳承是理論、學術思想、治療經驗的傳承；創新應當是研究角度、研究方法和研究設計的創新，如何將傳承與研究創新有機結合，發掘中醫治療優勢，是目前研究亟需需要思考的問題。2021年是我國向創新型國家前列目標邁進的開局之年，通過梳理可以看出，證候基礎研究的創新性相對滯緩，因此更應該通過交叉融合和不斷的學習思考，推動學科創新和發展。

5.4 病證結合研究推進力不足 疾病與證候之間的相互影響是證候基礎研究的難點。證候與疾病之間存在著客觀的特異性和非特異性聯系，特異性聯系反映著該證候的生物學本質，不隨疾病的改變而發生變化；非特異性聯系是由疾病發病機制引起的生物學變化，不同證候在同一疾病當中或許存在相同的非特異性聯系，這也是“同病異證”和“異病同證”的生物學基礎。在實際環境中，還存在藥物干預因素對內環境的影響，這也加大了證候研究的困難。目前的研究項目注重探討特定疾病證候的特征性，而缺少對疾病和證候的深入剖析。

證候動物模型是制約領域研究發展的另一關鍵問題。截至目前，僅血瘀證的動物模型就有50種之多。由此可見，動物模型的造模方法和評價指標尚未得到公認，仍處于實驗探索階段[8]。穩定的動物模型是基礎研究的重要保障，也是研究得以持續深入進行的基石，希望更多的交叉學科學者能關注病證結合動物模型的探索，建立穩定的模型技術標準和評價標準。

6 結語

近年來，中醫學領域基礎科學問題（包括證候基礎）研究熱度趨冷，研究熱點不突出、人才流向更偏于臨床等都是重要原因。目前，國家對于中醫藥的發展提供大力支持的同時，也對廣大科研工作者提出了更高的要求。證候是中醫獨有的概念。王永炎院士提出，證候是一個非線性的“內實外虛”“動態時空”和“多維界面”的復雜巨系統[9]。如何為證候提供客觀評判的科學依據，如何推動證候領域的傳承創新，是該領域長期發展所面臨的問題。廣大研究者需要凝練證候領域關鍵科學問題，建立多學科融合的科研平臺，深入系統地研究證候基礎的核心科學問題，用現代科學的方法闡釋中醫藥原創思維的科學內涵，推動中醫藥事業高質量發展。