中醫藥治療抗腫瘤分子靶向藥物相關腹瀉的Meta分析

俞儀萱 李嘉 張旭 薛崇祥 董慧靜 胡紫馨 魯星妤 崔慧娟

1.北京中醫藥大學 北京 100029 2.中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科

抗腫瘤分子靶向藥物（以下簡稱靶向藥物）通過與腫瘤細胞上的致癌位點特異性結合，發揮對腫瘤的精準殺傷作用，與化療、放療等治療手段相比，對周圍正常的組織細胞影響較小。因其選擇性高、療效可靠，目前眾多靶向藥物如伊馬替尼、吉非替尼等已應用于多種腫瘤的一線治療。腹瀉為多種靶向藥物的主要不良反應之一，發生率高達50%[1]，3級以上腹瀉的發生率為1%～14.4%[2-3]。靶向藥物相關腹瀉降低了患者的生活質量，并可導致脫水、腎功能不全、電解質及酸堿平衡紊亂等不良事件，重則危及生命，中重度腹瀉的患者面臨著減量甚至停藥的問題，影響了后續治療。目前指南及專家共識推薦通過補液，口服洛哌丁胺、益生菌或蒙脫石散等藥物進行治療[4]，但治療缺乏針對性，有效率低，當腹瀉時間較長或程度較重時仍需停用靶向藥物。

中醫藥對“泄瀉”認識深刻，臨床治療囊括內治、外治，手段豐富，療效顯著。近年來，越來越多的研究證實了中醫藥治療靶向藥物相關腹瀉的臨床療效，但仍然缺乏全面、嚴謹的整合分析。本研究旨在通過Meta分析，系統評價中醫藥治療靶向藥物相關腹瀉的有效性及安全性，為臨床治療提供參考。本研究已在注冊系統評價和Meta分析研究計劃的國際平臺（international platform of registered systematic review and Meta-analysis protocols，INPLASY） 注冊 （注冊號：INPLASY202170039）。

1 資料和方法

1.1 納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。 （2）研究對象：根據美國衛生及公共服務部常見不良事件評價（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0標準，將具有明確診斷的靶向藥物相關腹瀉的患者納入分析，在使用靶向藥物前已有腹瀉癥狀及因罹患神經內分泌腫瘤而出現腹瀉的患者應予以鑒別[5]。納入患者的年齡、性別、種族、地域、民族不限。（3）干預措施：試驗組在常規治療基礎上聯合中醫藥療法或僅使用中醫藥療法，對照組接受指南推薦的常規治療。（4）結局指標：主要結局指標為治療有效率，次要結局指標為生活質量（Karnofsky physical status，KPS）評分和治療安全性，安全性通過不良事件發生率和嚴重程度進行評估。依據CTCAE 5.0標準，將腹瀉分為5級，1級：與治療前相比，每天大便次數增加＜4次；2級：與治療前相比，每天大便次數增加4～6次；3級：與治療前相比，每天大便次數增加≥7次；4級：危及生命，需要緊急治療；5級：死亡。腹瀉癥狀參照《中藥新藥臨床指導原則》[6]中泄瀉的分級量化標準，根據癥狀的嚴重程度計分：0分：無癥狀；1分：輕度；2分：中度；3分：重度。

1.2 排除標準 （1）非隨機對照試驗，如動物研究、綜述、案例報道等；（2）納入試驗的患者臨床診斷不明確；（3）試驗沒有明確的結局指標，或試驗數據不完整；（4）未能獲取全文的研究；（5）相同研究重復發表的文獻。

1.3 文獻檢索 計算機檢索以下數據庫：中國期刊全文數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數據平臺（Wanfang Data）、中國科技期刊數據庫（China Science and Technology Journal Database，VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（China Biomedical Literature Database，SinoMed）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science（WOS）。 檢索時限為建庫至2021年7月1日，檢索所得文獻無語言限制。檢索采用主題詞與自由詞結合的方式，其中中文檢索詞為：“靶向治療”“腹瀉”“惡性腫瘤”“表皮生長因子受體抑制劑”“中醫”“中藥”“針灸”“貼敷”等；英文檢索詞為：“molecular targeted therapy”“EGFRIs”“diarrhea”“traditional Chinese medicine”“acupuncture”等。此外，根據不同數據庫單獨或聯合使用檢索詞，輔助手工檢索以避免遺漏。

1.4 文獻篩選及資料提取 所有文獻均由兩名研究員獨立篩選并進行資料提取，如意見不統一，則與第三方專家討論協商后裁定。資料提取的內容包括：第一作者、出版年份、樣本量、基線特征（年齡和性別等）、療程和干預措施結局指標。

1.5 納入文獻的質量評價 使用Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻的質量進行評價。評價內容包括：選擇性偏倚（隨機分配方法和分配隱藏）、實施和測量偏倚（盲法的使用）、隨訪偏倚（結局數據的完整度）、報告偏倚（選擇性報告）以及其他偏倚（利益沖突、意向性處理分析等）。每個條目將被評價為“低偏倚”“高偏倚”或“偏倚風險不確定”。

1.6 統計學分析 采用Stata 15.0軟件進行Meta分析。計數資料及等級資料采用相對危險度 （relative risk，RR）及95%可信區間（confidence interval，CI）描述，計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及95%CI描述。 潛在異質性通過χ2檢驗和異質性指數I2進行評估，當異質性較小（I2≤50%或P≥0.05）時采用固定效應模型；當異質性較大 （I2＞50%或P＜0.05）時，通過敏感性分析等方法判斷異質性的來源，判斷是否由于基線資料差別大，導致異質性明顯，或存在數據缺失、試驗方法不合格等的文獻，若兩者皆非，則采用隨機效應模型對指標進行分析。使用TSA 0.9軟件對總有效率進行分析。

1.7 證據質量評價 由兩名研究員獨立使用推薦等級的評估、制定與評價（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）標準對本研究結局指標的證據質量進行評價，如出現意見分歧，則與第三方專家討論后裁定。評價內容包括偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和其他考慮因素，結局指標的證據質量分為高質量、中質量、低質量和極低質量4個等級。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到文獻710篇，去重后得到文獻523篇，通過閱讀文題和摘要進行初篩得到文獻50篇。下載全文后參照納入及排除標準進行篩選，最終納入符合標準的文獻9篇，均為中文文獻，總計484例患者，其中試驗組243例，對照組241例。文獻篩選過程見圖1，所納入文獻的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選過程

表1 納入文獻的基本信息

2.2 文獻質量評價 通過郵件聯系了所納入研究的作者，希望能夠獲取關于研究的更多信息，但僅收到張帆研究員的回復。納入的9項研究[7-15]均采用隨機分配法，其中4項研究[7-8，12-13]采用了隨機數字表法的序列產生方式，其余4項研究[9-11，14]僅有“隨機”字樣。 1項研究[15]以就診順序進行隨機分配，但隨機方式不正確；1項研究[7]按照就診順序實施分配方案隱藏，分組隱匿方法不正確，其余8項研究[8-15]均未提及分配方案隱藏。同時，所納入的研究均未提及盲法，張帆等[13]補充說明研究未實施盲法，同時考慮到其他研究所采用的治療方式難以實施盲法，“測量偏倚”條目判斷所有研究均為“高偏倚”。4項研究[10-12，14]報告了樣本脫落的情況，均說明了脫落的原因。未發現有研究選擇性報告結局。所有研究組間基線可比，有明確、可行的納入和排除標準，資金支持未見相關利益沖突，其他偏倚風險不明。文獻質量評價結果見圖2。

圖2 納入研究的質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 9項研究[7-15]均依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]和《中醫病證診斷療效標準》[16]報告了治療的有效率。總有效率的計算主要基于腹瀉癥狀積分和CTCAE分級的改變。各研究間異質性較小（I2=0.0%，P=0.531），采用固定效應模型對結果進行合并分析。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異具有統計學意義[RR=1.347，95%CI（1.212，1.497），P=0.000]。 見圖3。

圖3 總有效率的森林圖

2.3.1.1 基于腹瀉癥狀積分計算的有效率 共有5項研究[8，10-11，13-14]基于腹瀉癥狀積分計算了有效率，各研究間的異質性較大（I2=69.2%，P=0.011）。對這5項研究進行了敏感性分析。見圖4。結果發現，研究[11]是主要的異質性來源，可能與該研究的脫落率較高（10%）有關，故合并效應量時剔除了該研究。

圖4 基于腹瀉癥狀積分計算有效率的敏感性分析

合并效應量后最終納入4項研究[8，10，13-14]， 共207例患者。各研究間異質性較小（I2=0.0%，P=0.857）。固定效應模型合并分析后發現，試驗組較對照組能更好地改善腹瀉的癥狀積分，差異具有統計學意義[RR=1.527，95%CI（1.287，1.812），P=0.000]。 見圖5。

圖5 基于腹瀉癥狀積分計算有效率的森林圖

2.3.1.2 基于腹瀉分級計算的有效率 共有5項研究[7，11-12，14-15]基于治療前后腹瀉CTCAE分級的變化，對治療的有效率進行了計算，共納入275例患者。各研究間異質性較小（I2=0.0%，P=0.686），選擇固定效應模型對結果進行合并分析。結果顯示，試驗組對腹瀉分級改善的有效率優于對照組，差異具有統計學意義[RR=1.218，95%CI（1.064，1.393），P=0.004]。 見圖6。

圖6 基于腹瀉分級計算有效率的森林圖

2.3.2 KPS評分 共有6項研究[7，10-12，14-15]報告了KPS評分，共325例患者。各研究間異質性較小（I2=36.9%，P=0.161），選擇固定效應模型對結果進行合并分析。結果顯示，試驗組KPS評分改善情況優于對照組，差異具有統計學意義[RR=1.116，95%CI（1.039，1.198），P=0.003]。見圖7。

圖7 KPS評分的森林圖

2.3.3 中醫癥狀積分 靶向藥物相關腹瀉多伴隨著多種癥狀，癥狀積分可在一定程度上量化伴隨癥狀的嚴重程度。對“腹痛”“腹脹”“食欲不振”和“倦怠乏力”4項中醫癥狀積分進行分析，5項研究[7-8，11-12，14]納入了 “腹痛”“腹脹”“食欲不振”3項中醫癥狀，4項研究[7，11-12，14]納入了“倦怠乏力”的中醫癥狀，對4項中醫癥狀的研究分別納入了295、295、295及228例患者。結果顯示，各研究的中醫癥狀積分異質性均較大，腹痛（I2=93.1%，P=0.000）、腹脹（I2=92.6%，P=0.000）、食欲不振（I2=94.5%，P=0.000）、倦怠乏力（I2=95.8%，P=0.000）。對納入的研究進行敏感性分析，結果發現就 “腹痛”“腹脹”和“食欲不振”三項中醫癥狀積分而言，陳碧茵等[8]的研究對異質性影響較大；而劉姣林等[14]的研究對“倦怠乏力”一項的異質性影響較大。

癥狀積分是由患者及醫生主觀評定所得，受個人影響較大，有可能導致研究間異質性增大。因此采用隨機效應模型對以上4項中醫癥狀積分進行分析，結果表明試驗組較對照組能更好地減輕腹痛[SMD=-1.050，95%CI（-2.016，-0.083），P=0.033]、腹脹[SMD=-0.942，95%CI（-1.865，-0.018），P=0.046]、食欲不振[SMD=-1.534，95%CI（-2.682，-0.385），P=0.009]的癥狀，差異均具有統計學意義。而“倦怠乏力”一項，兩組間差異無統計學意義[SMD=-1.425，95%CI（-2.903，0.052），P=0.059]。見圖8。

圖8 中醫癥狀積分的森林圖

2.3.4 不良反應 共有3項研究[7，11，15]報告了治療期間的不良反應。其中盧舜等[15]研究中試驗組出現3例便秘，對照組出現2例便秘，經治療后均好轉。王彧[11]研究中試驗組1例患者在第1天使用外敷藥后出現了過敏反應，具體表現為皮膚紅疹、瘙癢，停藥1 d后癥狀消失。石紅[7]研究中對照組出現了2例便秘、2例惡心，停藥后均自行緩解。其他研究均未報告明顯的不良事件。

2.4 發表偏倚分析 采用Egger法對總有效率、KPS評分、中醫癥狀積分等8項指標進行發表偏倚檢驗，采用線性回歸，根據比值比的自然對數值來測量倒漏斗圖的對稱性，即使當納入的研究數量較少時，檢驗結果仍較穩定[17]。結果顯示“總有效率”指標、“基于腹瀉癥狀積分計算的有效率”和“基于腹瀉分級計算的有效率”發表偏倚較小（均P＞0.05），而其余5項指標均存在一定的發表偏倚。見表2。

表2 各結局指標的Egger's檢驗結果

2.5 試驗序貫分析結果 通過TSA 0.9軟件，設定Ⅰ類錯誤率α=0.05，Ⅱ類錯誤率β=0.2，傳統界值Z=1.96，設定樣本量期望值（required information size，RIS），對“總有效率”進行試驗序貫分析。得到的累計的Z值（曲線B）同時穿過了傳統界值（直線C）和試驗序貫分析界值（曲線A），但尚未穿過樣本量期望值，即在尚未達到樣本量期望值之前已經可以證明，中醫藥或中醫藥聯合常規治療治療靶向藥物相關腹瀉的有效率優于常規治療。見圖9。

圖9 有效率的試驗序貫分析結果

2.6 GRADE證據分級 通過GRADE證據等級評價工具，對中醫藥治療靶向藥物相關腹瀉的指標進行證據等級評價，顯示總有效率、基于腹瀉癥狀積分計算的有效率和基于腹瀉分級計算的有效率的證據質量為低，KPS評分及中醫癥狀積分的證據質量為極低。見表3。

表3 GRADE證據分級概要

3 討論

靶向藥物導致腹瀉的機制尚不明確，目前認為與多種途徑，如刺激小腸黏膜[18]、增加氯化物分泌、激活鈣離子通道[19]、抑制上皮修復[20]等有關。現行的止瀉西藥療效有限，而且尚無個體化或針對病因的治療手段。中醫理論將靶向藥物相關腹瀉歸之于 “泄瀉”范疇，蓋由藥毒、久病傷脾，無以運化濕邪，脾虛濕盛，水谷不分而成。臨床勢緩，綿綿不斷者為“泄”，治療重在健脾；勢急而如水傾注者為“瀉”，治療重在祛濕，又可根據腎虛、肝郁、夾食、夾熱等不同隨證而治，或求之“治泄九法”[21]，或“通補結合”[22]，或結合外敷神闕等穴位[23]，臨床具有法隨證出、內外合治等特點。研究提示，中醫藥的治療機制包括調整腦腸肽的異常狀態[24]、正向調節腸道菌群[25]、減少異常的胃腸蠕動[26]等。

Meta分析結果提示，中醫藥或中西醫結合療法對比常規治療能獲得更好的臨床療效，改善腹瀉積分，降低腹瀉分級，并能提高生活質量，減輕腹痛、腹脹、食欲不振、倦怠乏力等癥狀。針對總有效率的序貫分析結果提示，在尚未達到期望樣本量之前，中醫藥已顯示出了確切的臨床療效。

檢索發現，多項Meta分析肯定了中醫藥在防治化療[27-28]、放療[29-30]等治療相關腹瀉中所發揮的作用，但此前尚未見評估中醫藥治療靶向藥物相關腹瀉的Meta分析。這有可能是因為靶向藥物進入我國臨床的時間較短，使用人群相對有限，靶向藥相關腹瀉尚未引起足夠重視。腹瀉是新老靶向藥物均無法回避的不良反應，雖“小病”而動之全身，隨著精準化醫療時代的到來，靶向藥物相關腹瀉的嚴重性和多樣性應受到更多關注[31]。

納入的研究中，有兩項研究[9，14]的試驗組采用了常規西藥聯合中醫藥治療，3項研究[9，11-12]應用了外敷法。不同的治療方式可能針對靶向藥物相關腹瀉的不同機制及不同腹瀉的特點，發揮更具針對性的治療作用。但目前相關研究的數量少，無法評價內治、外治、單純中醫藥或中西醫結合治療臨床療效的優劣，因此標準化的中醫治療方案尚未形成。

同時，本研究存在以下局限性：（1）研究質量低：納入的文獻均為單中心、小樣本的中文文獻，所有文獻均未提及分配隱藏、盲法實施等，癥狀積分等受主觀影響大。大部分研究對療效的判定較為簡單，缺少對于糞便性狀、腹瀉持續時間等數據的具體分析，無法全面了解中醫藥對靶向藥物相關腹瀉的治療作用。（2）異質性大，存在發表性偏倚：納入人群、試驗組干預措施、療程等存在差異，且5項指標經Egger檢驗存在發表性偏倚，GRADE證據以低、極低質量為主，可信度低。（3）缺少辨證：僅有4項研究的納入標準包含證型，分別為：脾虛氣滯證、脾腎陽虛證、陰虛熱盛證和濕熱證[8，10-11，13]。1項研究[7]對患者的證型進行了事后分析，提示氣虛證者居多。其余研究由于無辨證，故而缺乏針對性及規范性，臨床適用性低。（4）療程短，缺少隨訪：靶向藥物使用期間，腹瀉多為反復發作，但研究均未對患者后續的排便情況進行隨訪，無法評估治療的后續效果。

本研究證實，中醫藥能有效治療靶向藥物相關腹瀉，且未增加不良反應。目前，中醫藥可以個體化地防治本病，但眾多治療方法各行其是，缺乏系統的整合與優劣比較，且忽視了對靶向藥物減量、停藥率的影響，診療標準亟待完善。為了制定更加規范、精準的臨床治療決策，還需要更多大樣本、高質量、辨證明確的臨床研究。