芪藤消濁顆粒治療脾腎虧虛血瘀型IgA腎病臨床研究

陳文娣，呂 勇，尚麗雯，欒 敏，任克軍

(1.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230012； 2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院腎內科，安徽 合肥 230031)

IgA腎病位居中國原發性腎小球疾病發病率首位[1]，以IgA或IgA為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區為主要病理特征。大量IgA與補體在腎內沉積，導致腎小球系膜細胞硬化增生、毛細血管內細胞增多和腎間質纖維化；同時，血管內皮細胞因子可通過增加局部新生血管的形成和氧化應激等途徑造成腎單位的持續性損傷，加劇IgA腎病進展[2]。芪藤消濁顆粒(原名：腎康顆粒)是安徽中醫藥大學第一附屬醫院全國名中醫曹恩澤教授以“健脾益腎、化瘀利水”為法創制而成用于治療慢性腎炎的驗方，臨床應用多年，療效顯著[3-4]。本研究通過觀察芪藤消濁顆粒治療脾腎虧虛血瘀型IgA腎病患者的臨床療效，以及其對血清轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、內皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平的影響，從改善血管內皮功能和腎纖維化角度探究本方的作用機制。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 參照2012年《改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)臨床實踐指南：腎小球腎炎》[5]擬定。熒光免疫檢測中以IgA或IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區沉積，診斷必須通過腎活組織檢查明確，但需排除紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝相關性腎炎等繼發性腎小球疾病，同時需要與肝硬化、腹部疾病和人類免疫缺陷病毒感染等引起的腎小球IgA沉積相鑒別。

1.1.2 中醫辨證標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]擬定。主癥：乏力、浮腫、腰脊酸痛、面色晦暗、脘腹脹滿、納少；舌脈：舌暗紅或淡紅、有瘀點或有齒痕，脈象細澀。具備主癥3項及以上者，結合舌脈即可辨證為脾腎虧虛血瘀證。

1.2 納入標準 ①年齡為18～70周歲；②0.5 g<24 h尿蛋白(24-hour urine protein，24hUP)<3.0 g；③收縮壓控制為125～130 mmHg，舒張壓控制為75～80 mmHg；④近1個月未服用免疫抑制劑或糖皮質激素等藥物治療；⑤所有患者經腎臟病理學穿刺活組織檢查確診為IgA腎病，病理類型根據Lee氏分級標準進行分級。

1.3 排除標準 ①腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 mL/min者；②妊娠或哺乳期婦女；③合并嚴重心、腦等疾病者；④依從性差，不按時服藥，影響療效判定者。

1.4 一般資料 選取2020年1月至2021年9月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院腎病科住院和門診就診的IgA腎病患者64例，隨機分成觀察組和對照組，每組32例。治療過程中對照組失訪2例，觀察組失訪2例，最后實際完成研究者共60例。觀察組：男16例，女14例；年齡19～70歲，平均年齡(38.27±10.72)歲；病程0.6～4.5年，平均病程(2.33±1.16)年；Lee氏分級：Ⅰ級13例，Ⅱ級10例，Ⅲ級5例，Ⅳ級2例。對照組：男17例，女13例；年齡18～66歲，平均年齡(37.50±10.64)歲；病程0.7～4.1年，平均病程(2.27±1.14)年；Lee氏分級：Ⅰ級12例，Ⅱ級9例，Ⅲ級6例，Ⅳ級3例。兩組患者基本信息比較，差異均無統計學意義(性別：χ2=0.067，P=0.795；年齡：t=0.278，P=0.782；病程：t=0.225，P=0.823；病理分級：Z=-0.470，P=0.638)，具有可比性。本研究納入患者均簽署知情同意書。

2 方法

2.1 治療方法 在低鹽、低脂、低蛋白飲食的指導下，對照組口服纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司生產，每粒80 mg，產品批號：X2685)，每次80 mg，每日1次，并根據患者血壓情況滴定至最大耐受量，總量每日不超過160 mg；同時根據病情變化予以營養支持、控制感染等常規對癥治療。觀察組在上述治療基礎上加服芪藤消濁顆粒(主要由黃芪、白術、茯苓、薏苡仁、白茅根、益母草、淫羊藿及雷公藤等組成，每袋10 g，安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心生產，皖藥制字：Z20070001，生產批號：20190424)，每次1袋，每日3次，溫開水100 mL沖服。兩組療程均為12周。

2.2 觀察指標和方法

2.2.1 中醫證候積分和臨床療效評定 中醫證候積分標準參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定，分別觀察治療前后患者乏力、浮腫、腰脊酸痛、面色晦暗、脘腹脹滿、納少癥狀，按癥狀輕重量化評分，輕、中、重度分別計1、2、3分，見表1。參考文獻[6]制定臨床療效判定標準。臨床痊愈：中醫證候積分減少率≥95%，24hUP正常或尿紅細胞(urinary red blood cell, URBC)計數正常；顯效：70%≤中醫證候積分減少率<95%，24hUP或URBC計數減少率≥40%；有效：30%≤中醫證候積分減少率<70%，10%≤24hUP或URBC計數減少率<40%；無效：中醫證候積分減少率<30%，24hUP或URBC計數減少率<10%。中醫證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。URBC計數減少率=(治療前URBC計數-治療后URBC計數)/治療前URBC計數×100%。

表1 中醫證候積分標準

2.2.2 腎功能指標測定 采用縮二脲法檢測兩組患者治療前后24hUP，采用全自動尿液分析儀檢測URBC計數，全自動生化分析儀檢測血清白蛋白(albumin，Alb)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)水平，并根據SCr數值運用慢性腎臟病流行病學協作公式[7]計算eGFR。

2.2.3 腎纖維化和血管內皮功能指標測定 治療前后分別抽取患者空腹靜脈血3 mL，以離心半徑10 cm、1 000 r/min離心處理5 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附法檢測患者的血清TGF-β1、CTGF、VEGF、ET-1水平。

2.2.4 安全性指標 治療前后檢測兩組患者肝功能、血糖、血脂、血常規、大便常規和心電圖情況。

3 結果

3.1 兩組患者臨床療效比較 兩組臨床療效分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組療效優于對照組。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

3.2 兩組患者中醫證候積分比較 兩組患者治療后各癥狀積分較治療前均明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降程度大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者中醫證候積分比較

3.3 兩組患者治療前后URBC計數，24hUP、eGFR、血清Alb水平比較 治療后兩組患者URBC計數、24hUP水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，eGFR、血清Alb水平均較治療前顯著升高(P<0.05)，且觀察組URBC計數、24hUP水平下降程度和eGFR、血清Alb升高程度大于同期對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后URBC計數，24hUP、eGFR、血清Alb水平比較

3.4 兩組患者治療前后血清TGF-β1、CTGF、VEGF、ET-1水平比較 治療后兩組患者血清TGF-β1、CTGF、VEGF、ET-1水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，且觀察組下降程度大于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后TGF-β1、CTGF、VEGF、ET-1水平比較

3.5 兩組患者安全性指標比較 治療前后兩組患者的肝功能、血糖、血脂、血常規、大便常規和心電圖均無明顯變化，且在治療過程中均未出現與藥物相關的不良反應。

4 討論

IgA腎病的進展與腎間質纖維化程度密切相關，TGF-β1是導致組織纖維化的重要因子，可介導細胞外基質的堆積，從而增加腎間質纖維化程度[8-9]。TGF-β1可誘導CTGF表達，CTGF參與臟器組織纖維化、血管形成和組織損傷修復等過程，是腎纖維化進程中重要的標志物[10]。VEGF可促進血管內皮細胞的分裂和增殖，導致新生血管的形成[11]。TGF-β1可通過誘導VEGF在成纖維細胞、平滑肌細胞、表皮細胞中的表達，促進血管內皮細胞增生和血管形成，加速纖維化進展[12]。IgA腎病患者出現腎小球損傷時，機體通過促進毛細血管生成而進行自身修復，導致VEGF高表達，VEGF過高表達可以引起腎間質纖維化，參與蛋白尿的發生，其水平與尿蛋白定量正相關[13]。ET-1是由內皮細胞合成的多肽，可收縮血管、損傷腎小球。VEGF水平與體內ET-1水平顯著相關，VEGF能夠促進ET-1的分泌和合成，ET-1則可促進VEGF發揮血管內皮細胞增殖、促進血管新生的作用[14]。研究[15]發現，VEGF和ET-1水平與IgA腎病腎損傷程度密切相關，血清VEGF和ET-1水平可作為評價IgA腎病預后的指標。因此，IgA腎病患者體內血管內皮功能紊亂與腎纖維化密切相關，共同加速IgA腎病的進展。

IgA腎病多以肉眼血尿或顯微鏡下血尿為主要臨床表現，可歸屬于中醫“腎風”“尿血”“水腫”等范疇。《素問·刺法論》曰：“正氣存內，邪不可干”，先后天失養所導致的脾腎虧虛是誘發IgA腎病的根本因素[16]。脾失統攝，腎失開闔，血與精微下注則多見血尿、蛋白尿。同時，IgA腎病病程冗長，《臨證指南醫案·痰飲》言：“久恙必入絡”，故瘀血阻滯血絡亦是其重要病機。研究[17]表明，腎臟血流通過毛細血管網的阻力越大則流速越慢，腎臟瘀阻絡傷，易形成免疫復合物沉積而加重血管內皮損傷。而IgA腎病常伴高血壓和高脂血癥，易導致血管內皮功能損傷及血栓形成[18]。曹恩澤教授認為IgA腎病以脾腎虧虛為本，脈絡瘀阻為標，瘀血貫穿疾病始終，當治以補脾益腎，化瘀通絡[19]。芪藤消濁顆粒組方中，黃芪、白術益氣健脾，固攝精微；淫羊藿補腎益精；薏苡仁、茯苓健脾滲濕，使補而不滯；益母草、白茅根化瘀利水；雷公藤祛風除濕，具有抗免疫炎癥功效。

本研究結果顯示，芪藤消濁顆粒能顯著改善患者的中醫證候和臨床療效，降低24hUP、URBC計數，提高eGFR、Alb水平，提示該方可改善腎損害指標，保護腎臟功能。這與芪藤消濁顆粒可以減輕慢性腎炎大鼠腎臟病理改變、顯著降低大鼠尿蛋白和改善大鼠腎功能的動物實驗結果相一致[20]。同時，本研究顯示，芪藤消濁顆粒可降低IgA腎病患者血清TGF-β1、CTGF、VEGF、ET-1水平，表明芪藤消濁顆粒可有效改善患者的血管內皮功能和腎臟纖維化指標。藥理研究[21-23]顯示，黃芪可提高血白蛋白水平，降低尿蛋白，減輕腎臟損傷，保護腎功能；通過逆轉IgA1分子異常糖基化水平以治療IgA腎病，同時舒張外周血管，減少血管損傷；并可通過刺激腎間質成纖維細胞肝細胞生長因子的表達，降低TGF-β1水平起到抗纖維化的作用。雷公藤能下調ET-1，上調一氧化氮水平，改善血管內皮功能，并通過下調TGF-β1的表達水平，改善腎間質纖維化[24]。益母草具有抗氧化、抑制血小板聚集和血栓形成的作用[25]，益母草堿可下調TGF-β1與CTGF的表達，抑制組織纖維化[26]，且益母草不同活性組分對血管生成具有雙向調節作用[27]。

綜上所述，以健脾益腎、化瘀利水為功效的芪藤消濁顆粒，可以有效改善脾腎虧虛血瘀型IgA腎病患者的臨床癥狀，提高臨床療效。其作用機制可能與改善IgA腎病患者血管內皮功能，延緩腎纖維化進展有關。但由于本研究樣本量較少，后期擬擴大臨床研究樣本量，并結合動物實驗進一步研究該方干預治療腎小球疾病的作用機制。