基于Meta分析探討益氣活血類中藥防治冠心病PCI術后再狹窄的優勢

陳 穎，薛崇祥，楊德爽，姚睿祺，李玲玲，黃 力

冠心病(coronary heart disease，CHD)是由于冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟疾病[1]。根據《中國心血管健康與疾病報告2020》統計，我國目前冠心病病人約1 139萬例，其發病率和病死率逐漸上升[2]，嚴重危害人們生命健康。經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療冠心病的重要手段，其能迅速有效地開通閉塞血管，有效降低冠心病死亡率[3]。目前相關指南和專家共識推薦PCI術后規律服用雙聯抗血小板藥物進行輔助治療，但仍有3%～20%的病人在PCI術后6個月內出現支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)，其機制尚未明確[4-5]。

中醫藥具有多靶點和多環節的作用特點，中藥聯合抗血小板藥物可改善抗血小板耐藥性，增強抗血小板和抗血栓作用，降低血栓事件的發生率，同時可減少抗血小板藥物出血、胃腸道損傷等不良反應，具有良好的臨床應用前景[6-7]。本研究采用系統評價和Meta分析的方法，探討雙聯抗血小板藥物聯合益氣活血類中藥防治冠心病PCI術后再狹窄的可能機制，以期為臨床和基礎研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語種限定為中文、英文。

1.1.2 研究對象 納入符合《臨床冠心病診斷與治療指南》[8]中關于穩定性冠心病、ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、不穩定型心絞痛(UAP)診斷標準，且接受PCI術治療的病人，對其他合并疾病不做限制。

1.1.3 干預措施 對照組采用雙聯抗血小板藥物治療，不限制其他抗凝藥、β受體阻滯劑、硝酸酯類、他汀類等指南或共識推薦用藥的使用[9-10]；試驗組在對照組的基礎上聯用益氣活血類中藥，包括中成藥和中藥湯劑，具有明確的益氣活血功效，即歸為益氣活血類中藥。

1.1.4 結局指標 本研究主要結局指標為PCI術后6個月再狹窄發生率；主要療效指標為血液流變學，包括全血黏度(高切、低切)、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數、紅細胞比容；次要療效指標包括超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血管內皮功能指標[血管舒張功能(flow mediated dilatation，FMD)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、內皮素1(endothelin-1，ET-1)]；安全性指標為出血、胃腸道反應等藥物相關的不良反應。

1.2 排除標準 ①冠心病PCI術后伴發其他合并癥的研究；②干預措施為中藥湯劑但沒有固定藥物組成或聯用多種藥物的研究；③干預措施未明確具體抗血小板策略或使用單種抗血小板藥物的研究；④結局指標不符，不包括除不良反應外其余結局指標的研究；⑤研究設計不嚴謹、數據不完整，或存在明顯錯誤，無法進行統計分析的研究。

1.3 文獻檢索 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、EMbase、Web of Science和the Cochrane Library共8個中英文數據庫，檢索時限為建庫至2022年3月10日。采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索，中文檢索詞包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠心病、經皮冠狀動脈介入、球囊血管成形術、冠狀動脈內置入術、PCI、益氣、活血、抗血小板治療等。英文檢索詞包括yiqihuoxue，anti-platelet，percutaneous coronary intervention等。未公開發表的學位論文在內的部分灰色文獻也在檢索范圍內，同時手工檢索納入研究以及相關系統評價的參考文獻，以補充獲取相關文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2名研究人員根據納入與排除標準，獨立閱讀文獻題目及摘要初篩，閱讀全文復篩，提取最終納入文獻的關鍵信息，并進行交叉核對。資料提取具體內容包括納入文獻的基本信息、研究對象基線資料、干預方法、結局指標、療效指標數據及不良反應情況。

1.5 偏倚風險評價 根據Review Manager 5.3.0偏倚風險評價工具對納入研究的偏倚風險進行評價。研究人員按照評價手冊具體標準判別納入研究為低風險偏倚、高風險偏倚或偏倚風險不清楚。如遇分歧，則與第3方協商解決。

1.6 統計學處理 采用Review Manager 5.3.0軟件對納入研究進行統計分析。連續性變量若測量方法或度量單位相同采用均方差(mean difference，MD)為效應指標，否則采用標準化均方差(standard mean difference，SMD)為效應指標；二分類變量采用相對危險度(risk ratio，RR)為效應指標。二者均給出95%置信區間(confidence interval，CI)。以P<0.05為差異有統計學意義。采用Q檢驗結合I2判斷各研究結果間的異質性大小，P>0.1且I2≤50%，說明各研究間異質性較小，則選用固定效應模型；否則采用隨機效應模型。亞組分析或敏感性分析明確異質性來源，若同一結局指標納入研究數量≥10，則采用漏斗圖評估發表偏倚，Stata 24.0軟件計算漏斗圖檢驗P值。

2 結 果

2.1 文獻檢索與篩選 本研究遵循PRISMA準則，共檢索出619篇文獻，經去重、初篩及復篩后，最終納入33篇文獻[11-43]，具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征 納入33篇文獻，涉及2 983例病人，其中試驗組1 497例，對照組1 486例。金子安等[25]研究中試驗組與對照組各脫落4例，試驗組從PCI術后開始服用益氣活血類中藥。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續表)

2.3 納入研究的質量評價 20項研究采用隨機數字表法分組，11項提及隨機分組但未描述具體方法，1項研究[24]采用中心分層區組隨機，1項研究[28]采用簡單隨機。29項研究未提及分配隱藏，1項研究[24]滿足中心隨機，3項研究[14，26，38]通過隨機數字進行分配隱藏。1項研究[24]對受試者和研究者使用盲法，1項研究[38]僅提及采用雙盲，但未明確說明設盲對象；1項研究[39]對結局評價者使用盲法，1項研究[30]僅提及單盲。5項研究[14，16，24-26]報道了病例失訪，并說明了相應處理方法，其余研究結果數據均完整，評價為低風險。所有研究均無選擇性報告，此項均評價為低風險。納入研究偏倚風險見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 主要結局指標 17項研究[12-13，15，17，19-23，30-32，34，37，39，41，43]報道了PCI術后6個月再狹窄發生率，異質性檢驗顯示，P=0.97，I2=0%，選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組PCI術后再狹窄發生率低于對照組[RR=0.40，95%CI(0.31，0.52)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 PCI術后6個月再狹窄發生率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 療效指標

2.4.2.1 血液流變學指標 9項研究[11-12，16，18-19，35-36，38，40]報道了血液流變學指標。在全血黏度方面，全血高切、低切黏度的異質性檢驗結果分別為P<0.01，I2=93%；P<0.01，I2=86%，表明各研究間的異質性較大，進行敏感性分析明確異質性來源，剔除1項研究[18]后發現，全血高切黏度(P=0.71，I2=0%)、低切黏度(P=0.83，I2=0%)異質性均明顯減小，采用固定效應模型對其余5項研究進行Meta分析，結果顯示，試驗組在降低全血高切黏度[SMD=-0.55，95%CI(-0.75，-0.34)，P<0.000 01]和低切黏度[SMD=-1.00，95%CI(-1.21，-0.78)，P<0.000 01]方面均優于對照組。查閱原文發現，異質性的原因可能是呂永飛等[18]研究試驗組選用的益氣活血類方為益心康泰膠囊，從藥物組成來看，其作用更側重于化瘀通脈、通腑降濁，可能在減低血黏度方面效果更強。在血漿黏度方面，異質性檢驗結果為：P<0.000 01，I2=96%，剔除部分研究后，異質性并無明顯減小，考慮納入研究數目偏少，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在降低血漿黏度方面試驗組明顯優于對照組[SMD=-1.21，95%CI(-2.15，-0.27)，P=0.01]。在纖維蛋白原方面，異質性檢驗結果為P<0.01，I2=95%，剔除1項研究[16]，異質性明顯減小，P=0.56，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組在降低纖維蛋白原方面明顯優于對照組[MD=-0.58， 95%CI(-0.69，-0.47)，P<0.000 01]。查閱原文發現，產生異質性的原因可能是此項研究中的纖維蛋白原單獨提及，未說明其是凝血指標還是血液流變學指標，可能與其他研究中的檢驗方法不同。在紅細胞聚集指數和血細胞比容方面，異質性檢驗結果分別為：P=0.91，I2=0%；P=0.81，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組在改善紅細胞聚集指數[MD=-0.25， 95%CI(-0.39，-0.12)，P=0.000 2]和血細胞比容[MD=-1.42，95%CI(-2.31，-0.54)，P=0.002]方面均優于對照組。詳見圖4。

圖4 兩組血液流變學指標比較的Meta分析森林圖

2.4.2.2 hs-CRP 18項研究[13-16，20-21，24-30，33-34，38，42-43]報道了hs-CRP，異質性檢驗結果顯示，P<0.000 01，I2=96%，采用隨機效應模型。根據病人干預療程的不同，分為≥6個月和<6個月進行亞組分析。①≥6個月組：納入11項研究，結果表明，試驗組降低hs-CRP方面優于對照組[MD=-2.14，95%CI(-3.23，-1.06)，P=0.000 1]；②<6個月組：納入7項研究，結果表明，試驗組在降低hs-CRP方面優于對照組[MD=-1.70，95%CI(-2.64，-0.76)，P=0.000 4]。詳見圖5。

圖5 兩組hs-CRP水平比較的Meta分析森林圖

2.4.2.3 血管內皮功能指標 2項研究[11，24]報道了FMD；3項研究[13，18，29]報道了NO；4項研究[13，18，21，29]報道了ET-1。在改善FMD方面，兩組療效相當，差異無統計學意義(P>0.05)。在調節NO方面，異質性檢驗結果顯示P<0.000 01，I2=94%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在調節NO方面，試驗組顯著優于對照組[MD=15.81，95%CI(4.70，26.91)，P=0.005]。在調節ET-1方面，異質性檢驗結果顯示P=0.02，I2=70%，提示各研究間的異質性較大，剔除1項研究[21]后發現，異質性明顯減小，P=0.66，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組ET-1明顯優于對照組[MD=-12.22，95%CI(-14.57，-9.87)，P<0.01]。查閱原文發現，異質性的原因可能是此項研究納入的人群病情較重。詳見圖6。

圖6 兩組血管內皮功能比較的Meta分析森林圖

2.5 不良反應情況 18項研究[14-16，19，24-30，35，37-41，43]報道了不良反應情況，其中12項研究報道未發生明顯不良反應，其余6項研究報道兩組病人發生不良反應較少，主要表現為消化道出血、牙齦出血、胃腸道反應等，無嚴重不良反應，停藥或對癥處理后可緩解。詳見表2。提示雙聯抗血小板聯合益氣活血類中藥不會提高出血等不良反應的發生率，說明益氣活血類中藥的安全性良好。

表2 不良反應發生情況

2.6 敏感性分析和發表偏倚 針對異質性較大的Meta分析結果，通過逐一剔除單個研究進行敏感性分析，結果顯示，除血液流變學指標中全血高切、低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原外，其余研究結果均未發生改變，表明以上統計分析結果穩健可靠。選擇6個月再狹窄發生率和hs-CRP評估發表偏倚風險，兩個觀察指標的倒漏斗圖散點分布均顯示不完全對稱，提示存在一定的發表偏倚風險。考慮與本研究納入的部分中文文獻研究質量偏低，且納入研究干預措施不完全相同等因素有關。詳見圖7。

圖7 漏斗圖

3 討 論

近年來，隨著PCI術的普遍開展，使得越來越多的冠心病病人從中收益。目前，雙聯抗血小板治療已作為PCI術后的常規治療被納入專家共識，但PCI術后支架內再狹窄問題仍未得到解決。中醫藥在防治PCI術后再狹窄方面的優勢日益受到重視，在常規西藥治療的基礎上聯合益氣活血類中藥治療，可以協同西藥多途徑、多靶點調節心臟及血管功能，可能在雙聯抗血小板的基礎上進一步減小血栓形成風險，進而降低PCI術后再狹窄的發生率。

冠心病PCI術后狀態應歸屬于中醫學“胸痹心痛”范疇，其病機特點多屬本虛標實。中醫認為PCI雖有活血破瘀之功，但極易損傷脈絡，耗損陽氣，導致血瘀、氣虛并見，加之冠心病PCI人群又以中老年人居多，年老體弱，故氣虛血瘀證最為常見[44]。臨床上，已有大量研究證實冠心病PCI術后病人在常規西藥治療的基礎上聯用益氣活血類中藥，可明顯改善心肺功能、左室射血分數、運動耐力，緩解病人心絞痛復發等臨床癥狀，降低再狹窄及遠期心血管不良事件的發生率，提高病人生活質量。但目前尚無高質量證據從冠心病病人凝血、炎癥、內皮功能等作用機制角度證明聯合益氣活血類中藥在防治再狹窄方面的優勢。

本研究主要從6個月內再狹窄發生率、血液流變學指標、hs-CRP、血管內皮功能和不良反應5個方面評價雙聯抗血小板聯合益氣活血類中藥防治PCI術后6個月再狹窄的優勢，整合現有證據資料，提高臨床證據等級。結果顯示，在雙聯抗血小板的基礎上聯用益氣活血類中藥可降低PCI術后6個月再狹窄發生率(P<0.05)。提示聯用益氣活血類中藥可有效防治PCI術后6個月再狹窄，其機制可能與其發揮抗血小板聚集、抗炎、保護血管內皮等作用相關。

全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集率等血液流變學指標變化提示人體血液呈黏滯狀態，指標升高代表血液高黏滯，是冠心病PCI術后病人出現急性血管閉塞和遠期再狹窄的重要因素[45]，同時會增加心血管危險事件發生風險[46-47]。hs-CRP作為一種非特異性炎癥反應非常敏感的標志物，可促進動脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂，其表達水平與PCI術后再狹窄的發生呈正相關[48]。NO和ET-1被認為是反映內皮細胞功能最具代表性的指標。兩者的動態平衡對維持基礎血管張力與心血管系統穩態起重要作用。冠心病病人血清NO含量顯著低于正常人群，而ET-1含量則明顯升高[49]。本研究結果顯示，雙聯抗血小板聯合益氣活血類中藥在降低全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數、血細胞比容、hs-CRP、ET-1水平及提高NO濃度方面較對照組有明顯的優勢(P<0.05)。提示在雙聯抗血小板的基礎上聯用益氣活血類中藥，可明顯改善PCI術后的血液高凝狀態，減輕炎癥反應，調節血管內皮功能，進而降低PCI術后再狹窄發生率。兩組藥物相關不良反應均較少，且均未發生嚴重不良反應，說明聯用益氣活血類中藥副作用少，安全性良好。

目前，已有Meta分析報道益氣活血方藥聯合常規西藥治療PCI術后病人在提高臨床總療效、心電圖療效、中醫證候療效，降低心血管不良事件發生率、再狹窄發生率，改善C反應蛋白和血脂指標方面較常規西醫治療有顯著優勢[50-52]。但尚未有二次研究從血液流變學、炎癥、血管內皮功能等方面探討雙聯抗血小板治療聯合益氣活血類中藥防治PCI術后再狹窄的優勢。盡管觀察指標不盡一致，但在主要結局指標PCI術后6個月再狹窄發生率方面，本研究與既往研究結果一致，試驗組均明顯優于對照組。提示雙聯抗血小板聯用益氣活血類中藥較單純應用雙聯抗血小板西藥治療在防治PCI術后6個月再狹窄方面更具優勢。但本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究納入的部分研究質量偏低且存在一定的發表偏倚；第二，納入的各項研究使用口服中藥的種類、劑量、頻率和療程不完全一致；第三，未對納入研究中病人合并的基礎病情況及其他常規西藥的使用情況進行明確的限制。以上都可能會對結果產生一定的影響，亟需多中心、大樣本的RCT加以驗證，并開展基礎實驗進行更深入、全面的探索。

綜上所述，在雙聯抗血小板治療的基礎上聯合益氣活血類中藥可顯著降低PCI術后6個月再狹窄的發生率，明顯改善血液高凝狀態，減輕炎癥反應，保護血管內皮功能，且不增加不良反應，為臨床應用提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。