心室復極離散度指標早期預測化療藥物誘發室性心律失常心臟毒性反應的診斷價值

王瑞華，李艷芬，李美鳳，孫海楠，王保和，徐 強，黃宇虹

臨床上常用的蒽環類(多柔比星、表柔比星、吡柔比星等)、紫杉類、氟尿嘧啶類以及分子靶向(如曲妥珠單抗、貝伐珠單抗)等化療藥物，在抗腫瘤過程中往往會產生心律失常、心力衰竭、心肌病等多種心臟毒性反應。隨著藥物累積劑量增加，其心臟毒副作用愈加明顯，一旦發生心臟毒性反應，往往呈現持續進展性和不可逆性。因此，盡早發現化療藥物心臟受損征兆，提前采取預防措施，對于預防化療期間心血管大事件發生、改善腫瘤化療病人生活質量和延長生存期限具有重大意義。目前，臨床主要采用超聲心動圖評估心功能是否受損，但在判斷化療病人是否發生心臟毒性反應方面具有明顯滯后性。化療過程中心肌損傷部位會釋放出某些敏感性生化標志物，心肌細胞出現電生理異常反應，除極復極過程出現變化，在心電圖波形和某些心電參數方面會有所體現。動物實驗表明，某些惡性室性心律失常(室性心動過速、多形性室性期前收縮、心室顫動)發生與心室復極指標QT間期值具有相關性[1]。臨床研究顯示，校正后QT間期(QTc)、校正后T波峰末間期(Tp-ec)、T波峰末間期(Tp-e)/QT指標對于心肌梗死溶栓后病人惡性心律失常發生有良好的預測價值[2]。本研究旨在采用心電圖QT、QTc、Tp-e、Tp-ec、Tp-e/QT、JT、QT離散度(QTd)指標，結合血清心肌損傷標志物肌鈣蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌紅蛋白(MYO)濃度變化，分析心電圖形中心室跨壁復極離散度(TDR)指標變化，判斷其在某些化療藥物誘發室性心律失常心臟毒性反應中的早期預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2019年7月—2021年3月收治的各種類型腫瘤化療病人64例，其中，肺癌27例，胃癌和腸癌各6例，乳腺癌5例，白血病2例，宮頸癌和卵巢癌各4例，食管癌和胰腺癌各3例，前列腺癌、肝癌、胸膜癌和唇癌各1例。其中，男34例，女30例，年齡31～78歲。所有病人均單獨或合并使用過具有心臟毒性的化療藥物(如多柔比星、表柔比星、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、曲妥珠單抗、奧利沙鉑、安羅替尼等)。根據化療后3周期內(每周期21 d)病人是否出現室性心律失常分為正常組和室性心律失常組。排除標準：目前合并有心房顫動、心房撲動、室性期前收縮、室上性心動過速、室性心動過速、室內傳導阻滯等心律失常病人及急性冠脈綜合征病人；近2周內服用過美托洛爾、卡維地洛、胺碘酮、普羅帕酮(心律平)等抗心律失常藥物者。

1.2 觀察指標

1.2.1 心肌損傷標志物檢測 化療開始前及化療后每周期內檢測1次心肌損傷標志物，抽取病人空腹肘靜脈血5 mL，靜置離心后分離血清，采用酶聯免疫吸附試劑盒檢測血清cTnT、CK-MB、MYO。如有緊急心血管事件發生，隨時采集血液檢測。

1.2.2 心電圖各參數檢測 采用美國Mortara ELI 250C 12導聯心電圖機，化療前和化療后每周期內檢測1次，如發生緊急心血管事件，及時采集心電圖。收集分析化療病人產生室性心律失常(包括室性期前收縮、持續或非持續性室性心動過速、心室顫動、心室撲動)時心電圖形中各項心電參數指標。病人靜息狀態下，取平臥位，持續2 min后開始檢測，走紙速度25 mm/s，電壓振幅10 mm/mV，以Q-P為等電位線，計算QT、QTc、QTd、JT、Tp-e、Tp-ec和Tp-e/QT數值。測量QT間期時取Ⅱ或V5為測量導聯。每個導聯取3個心動周期(剔除T波終點不清、基線不穩定、T波振幅不足1.5 mm和T波、U波相融合的波形)的均值。為了排除心率的影響，測量3個心動周期R-R值的均值，采用Bazwtt′s平方根校正公式計算QTc值(QTc=QT/RR0.5)；QTd為不同導聯間最長和最短QT間期的差值(QTd=QTmax-QTmin)；JT間期取QRS波終點至T波終點時限；Tp-e取T波頂點至T波終點時限(T波頂點為正向波峰值點或負向T波波谷點，T波終點為T波末端與Q-P等電位線的交點，直立T波下降支切線與Q-P等電位線的交點)，測量3個心動周期并取其均值；采用Bazwtt′s公式計算Tp-ec值。如化療期間有室性心律失常情況發生，選取距離發生時間最近的心電圖形和血清心肌損傷標志物作為檢測結果。

2 結 果

2.1 室性心律失常組與正常組化療前后心室復極離散度指標比較 經協方差分析，兩組化療前后Tp-e、Tp-ec變化明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；QT、QTc無明顯改變，差異無統計學意義(P>0.05)。化療前后兩組之間Tp-e/QT、QTd變化明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；JT無明顯改變，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 室性心律失常組與正常組化療前后心室復極離散度指標比較(±s)

2.2 室性心律失常組與正常組化療前后心肌損傷標志物cTnT、CK-MB、MYO水平比較 經協方差分析，兩組之間化療前后心肌損傷標志物cTnT、MYO水平沒有明顯改變，差異無統計學意義(P>0.05)，但化療后數值均較化療前有所升高；兩組之間化療前后CK-MB水平明顯改變，室性心律失常組較正常組明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 室性心律失常組與正常組化療前后心肌損傷標志物水平比較(±s)

2.3 室性心律失常組化療后心室復極離散度指標與心肌損傷標志物的相關性 化療后心室復極離散度指標QTd與心肌損傷標志物cTnT有相關性(P<0.05)；Tp-e、QTd與CK-MB有相關性(P<0.05)；MYO與各心室復極離散度指標之間無明顯相關性(P>0.05)。詳見表3。

表3 室性心律失常組化療后心室復極離散度與心肌損傷標志物的相關性

2.4 ROC曲線分析心室復極離散度指標對化療期間室性心律失常的診斷價值 心室復極離散度指標QT、QTc、Tp-e、Tp-ec、JT、QTd對化療期間室性心律失常的發生具有預測價值。其中，QT間期ROC曲線下面積(AUC)為0.658，最佳截斷值為399.33 ms，靈敏度和特異度分別為48.40%、87.90%，準確率為68.75%；QTc間期AUC為0.687，最佳截斷值為441.00 ms，靈敏度和特異度分別為54.80%、81.80%，準確率為68.75%；Tp-e間期AUC為0.719，最佳截斷值為101.00 ms，靈敏度和特異度分別為61.30%、78.80%，準確率為70.31%；Tp-ec間期AUC為0.675，最佳截斷值為106.84 ms，靈敏度和特異度分別為77.40%、54.50%，準確率為65.63%；JT間期AUC為0.718，最佳截斷值為296.50 ms，靈敏度和特異度分別為54.80%、90.90%，準確率為73.44%；QTd間期AUC為0.978，最佳截斷值為19.50 ms，靈敏度和特異度分別為90.30%、90.90%，準確率為90.63%。詳見表4、圖1。

表4 心室復極離散度指標對化療期間室性心律失常的診斷價值

圖1 ROC曲線分析心室復極離散度指標對化療期間室性心律失常的診斷價值

3 討 論

隨著科學技術的發展，針對癌癥的化療藥物種類越來越多，顯著減輕了腫瘤病人的痛苦，延長了其生存期限。然而在藥物化療過程中所誘發的各種心臟毒性反應嚴重影響了病人生活質量和預后效果。國外一項針對1 807例腫瘤病人隨訪7年的研究結果顯示：33%的病人死于心臟疾病，51%的病人死于腫瘤本身[3]。常見的蒽環類、紫杉類、氟尿嘧啶類和曲妥珠單抗、貝伐珠單抗等分子靶向化療藥物廣泛應用于多種惡性腫瘤化療過程中，在聯合化療增強抗腫瘤效果時，經常會產生心律失常、心力衰竭、心肌病等多種心臟毒性反應，隨著藥物累積劑量增加，其毒性反應愈加明顯，嚴重限制了其臨床應用范圍，增加了癌癥化療病人心血管疾病的發病率和死亡率[4]。

心臟毒性化療藥物在給藥后幾小時或幾天內往往出現傳導紊亂和心律失常等急性心臟毒性表現，長期慢性發展會產生左心室功能衰竭、心肌病等。主要癥狀為胸悶、心悸、呼吸困難，可結合心電圖異常、超聲心動圖和心肌酶譜變化進行診斷[5]。由于心肌外、中、內3層工作細胞電位時程(APD)長短不同導致復極結束時間有差異，心肌跨室壁復極產生不均一性，表現為心室跨壁復極離散度異常增大，引起多種室性心律失常[6-7]。

QT間期從QRS波起始點開始計算，直至T波終點，代表心室除極開始到復極結束時限；QTc為QT間期心率校正后數值，心肌復極不均一時可引起QTc延長，容易產生折返現象，造成室性心律失常[8]；QTd主要反映心室肌復極的同步性和電位穩定性，早期監測QTd與血清肌酸激酶水平可了解蒽環類藥物對乳腺癌病人心臟的損傷程度[9]。Tp-e間期反映T波頂點與終點之間時限，與心室肌外膜細胞和中層M細胞復極結束時間相互對應[10]。Tp-ec為Tp-e間期排除心率干擾后校正時限。Tp-e/QT比值排除了心率和QT變異性的影響，也可作為預測心律失常指標之一[11]，為了消除心室內差異性傳導或傳導異常引起束支傳導阻滯等寬QRS波群現象，導致QT間期延長而引入JT間期概念。有研究顯示，急性心肌梗死病人室性心律失常的發生與QTc、Tp-ec、Tp-e/QT數值呈正相關[12]。

本研究結果顯示，化療過程中產生室性心律失常的病人，化療后心電參數Tp-ec、Tp-e、Tp-e/QT、QTd值均明顯升高，與未產生室性心律失常的化療病人比較變化明顯；此外，QT、QTc、JT數值與未產生室性心律失常病人比較雖無明顯變化，但化療后數值較化療前均有所升高。

血清cTnT、CK-MB和MYO是心肌損傷標志物，如發生急性心肌梗死、病毒性心肌炎等疾病，受損壞死程度不同的心肌細胞膜通透性增加，迅速釋放cTnT、CK-MB和MYO進入血液。其中，MYO是存在于心肌和骨骼肌中的非酶類蛋白，在發病1～2 h即可出現異常增高，但血中半衰期短，特異性并不高；CK-MB主要存在于心肌細胞中，當心肌損傷時，CK-MB立刻被釋放入血液循環，在心肌損傷后3～6 h開始升高[13]；cTnT是心肌細胞結構蛋白，主要分布在心肌細胞中，在心肌細胞損傷時釋放進入外周血中，3.5 h左右即可出現升高，持續時間較長，特異性較高[14]。三者聯合檢測對于判斷是否發生心肌損傷壞死診斷價值很高，明顯優于單項指標檢測[15-16]。

本研究結果顯示，化療后室性心律失常組病人血清CK-MB濃度較正常組明顯升高，cTnT、MYO兩組間比較雖未出現明顯改變，但化療后均較化療前有所升高。經相關性分析顯示，QTd與cTnT濃度呈正相關；Tp-e、QTd與CK-MB濃度呈正相關，MYO與各項心室復極離散度指標之間無相關性，考慮與其特異性不高有關。通過ROC曲線分析，心室復極離散度指標QT、QTc、Tp-e、Tp-ec、JT、QTd對化療病人是否發生室性心律失常具有一定的預測價值。QTd預測化療期間室性心律失常的AUC最高，其他依次為Tp-e、JT、QTc、Tp-ec、QT，而QT比值最低；QTd準確率最高，其他依次為JT、Tp-e、QT、QTc、Tp-ec，QT和QTc準確率相等且相對較低，Tp-ec準確率最低。

綜上所述，在應用具有心臟毒性的化療藥物進行抑制腫瘤細胞擴散的過程中，可通過心電圖中心室復極離散度中某些心電參數變化結合血清心肌損傷標志物的水平來判斷化療藥物對心肌細胞的損傷程度，盡早采取干預措施，預防出現各類室性心律失常等心臟毒性表現。該方法具有采集方便、簡單實用的特點，同時易為病人所接受，但實際應用過程中需注意心室復極離散度與血清心肌損傷標志物兩者某些指標之間變化并不平行，還需結合病人臨床表現具體分析。