苦碟子注射液治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析

郭文娟，喻 鑫，李蕊萍，馬瑞雪，張綦慧

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由腦部供血動脈狹窄或閉塞導致的局部腦組織缺血缺氧壞死。大腦動脈閉塞后，每分鐘大約有200萬個腦細胞死亡[1]。時間就是大腦，在4.5 h以內給予緊急靜脈溶栓治療，可最大限度恢復腦部供血，挽救缺血半暗帶[2]。但有研究指出，即使滿足發作后4.5 h內溶栓治療的條件，溶栓效果也未必肯定，1 h以內接受溶栓的病人中僅50%可以痊愈，在3.0～4.5 h內溶栓的病人，僅7%可被治愈[1]。而對于絕大部分前來急診就診的病人，在明確診斷后也已超過溶栓最佳時間。因此，臨床上大部分病人就診后給予二級預防治療，如降壓、抗凝、抗血小板聚集等。王永炎院士提出“毒”理論，認為邪氣亢盛敗壞形體即轉化為毒。中風后，可產生熱毒，毒邪可破壞形體，損傷腦絡[3]。認為急性腦梗死病人發病后3～5 d內表現出的高熱、煩躁、神昏譫語、舌紅絳苔黃、脈洪數、起病急驟等癥狀為“火毒證”表現，是病情加重、惡化乃至死亡的重要標志[4]。以“火毒”為切入點，中藥苦碟子引起學者們的高度關注，苦碟子具有清熱解毒、活血止痛的功效，主要化學成分為腺嘌呤核苷、黃酮、生物堿等，具有擴張腦血管、改善微循環、降低氧代謝、抗血小板聚集作用[5]，并逐漸應用于臨床。本研究旨在系統評價苦碟子注射液聯合常規二級預防藥物治療急性腦梗死病人的臨床隨機對照試驗(randomized control trial，RCT)文獻，以期對苦碟子注射液治療急性腦梗死的療效和安全性進行評價，更準確地指導臨床用藥，此過程參考PRISMA聲明中的報告條目清單進行。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 納入苦碟子注射液治療急性腦梗死的RCT，對照組給予治療急性腦梗死的常規藥物，試驗組在常規藥物治療基礎上加用苦碟子注射液。

1.1.2 研究對象 納入研究的病例均符合急性腦梗死診斷標準[6]，病人的發病時間在72 h以內，且年齡、性別、合并基礎疾病方面差異無統計學意義(P>0.05)，研究數據基線可比。

1.1.3 干預措施 對照組采用常規抗凝、改善腦供血、控制血壓、吸氧、降顱壓、營養腦細胞及改善神經細胞代謝等常規藥物治療；試驗組在對照組基礎上加用苦碟子注射液。

1.1.4 結局指標 ①總有效率；②美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分；③日常生活能力評分(Barthel指數)；④血清炎性因子[超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]；⑤血流動力學指標(凝血酶原時間、血漿黏度、纖維蛋白原、血小板計數)；⑥不良反應。

1.1.5 排除標準 非RCT；統計方法不恰當的文獻；重復發表文獻；綜述；基礎研究或動物實驗；數據不完整或有誤的文獻。

1.2 文獻檢索策略 用主題詞結合自由詞的方式，通過計算機進行檢索，以“Kudiezi”“Kudiezi Injection”“acute cerebral infarction”為關鍵詞，檢索EMbase、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science等英文數據庫；以“苦碟子”“苦碟子注射液”“急性腦梗死”為關鍵詞，檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)和維普(VIP)等中文數據庫，收集苦碟子注射液治療急性腦梗死的RCT，檢索時限為2011年1月—2021年2月。

1.3 資料提取及方法學質量評價 由3名研究人員獨立進行文獻篩選及資料提取，意見不一致時通過討論解決。提取的資料包括第一作者姓名、發表時間、樣本量、研究類型、干預措施、結局指標及不良反應等。按照Cochrane系統評價手冊推薦的偏倚風險評價標準[7]進行方法學質量評價，包括隨機方法、分配隱藏、是否采用盲法、結果數據的完整性、選擇性報道研究結果及其他偏倚等方面。將研究質量分為3級，A級(低度偏倚)：滿足所有評價標準；B級(中度偏倚)：有1項或1項以上標準未提及或描述不清；C級(高度偏倚)：有1項或多項不滿足。

1.4 統計學處理 采用Stata 13.1/Review Manger 5.3軟件對納入的研究結果進行數據分析。定量資料以均方差(MD)和95%置信區間(CI)表示，首先用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當組內各研究間統計學異質性較小時(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型；如各研究間統計學異質性較大時(P<0.1，I2>50%)，分析異質性的來源，必要時采用亞組分析降低異質性，若仍存在較大異質性則采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到文獻364篇，閱讀標題和摘要剔除明顯不符合納入標準的文獻，仔細閱讀文獻后最終納入符合標準的文獻27篇[8-34]。納入文獻的篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及檢索結果

2.2 納入文獻的基本特征 27項研究均描述對照組與試驗組基線可比。總樣本量3 444例，其中，對照組1 720例，試驗組1 724例。納入文獻的基本特征見表1。所有研究均未提及分配隱藏及盲法，例如僅提及隨機分配字樣，未提及是否對所有病人及評估人員實施盲法。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的質量評價 27項研究中，7項研究[8，12-15，17，21]報道采用隨機數字表法，1項研究[28]采用SPSS軟件進行隨機分配，1項研究[33]采用中央隨機系統進行隨機分組，3項研究[9，11，20]未提及隨機字樣，其余研究均未報道隨機的具體實施方案，僅提及隨機字樣。納入研究均未提及隨機隱藏，均未提及盲法；根據Cochrane偏倚風險評估標準，納入的27篇文獻中，A級文獻0篇，B級文獻23篇，C級文獻4篇。納入研究的偏倚風險情況見圖2。

圖2 偏倚風險匯總圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 24項研究[8-24，26-32]報道了總有效率。I2=0%且P=1.000提示異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組[OR=1.22，95%CI(1.09，1.38)]。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 NIHSS 評分 19項研究[8-10，12，14-17，20，22，24-28，31-34]報道了NIHSS評分。I2=94.6%且P<0.001，提示各研究間異質性較大，逐一篩查異質性來源，仍不能降低各組間異質性，因此，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組NIHSS評分優于對照組[SMD=-1.69，95%CI(-2.08，-1.29)]。詳見圖4。

圖4 兩組NIHSS評分比較的Meta分析森林圖

2.4.3 Barthel指數 13項研究[9-10，12-17，19-20，25-26，28]報道了Barthel指數評分。I2=87.8%且P<0.001，提示異質性較大，逐一排查后，異質性無改善，因此，采用隨機效應模式進行 Meta分析。結果顯示，治療組Barthel指數優于對照組[SMD=1.53，95%CI(1.19，1.87)]。詳見圖5。

圖5 兩組Barthel指數比較的Meta分析森林圖

2.4.4 血清炎性因子 9項研究[10，12，14，16，19，22，25-26，28]報道了hs-CRP；5項[9-10，12，16，25]研究報道了IL-6；3項[10，19，28]研究報道了IL-8；5項[9，12-13，16，25]研究報道了TNF-α。經異質性檢驗，4項結局指標間存在明顯異質性(P<0.001，I2=92.9%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組hs-CRP[SMD=-1.68，95%CI(-2.19，-1.17)]、IL-6[SMD=-1.85，95%CI(-2.65，-1.06)]、IL-8[SMD=-1.29，95%CI(-1.49，-1.09)]、TNF-α[SMD=-2.35，95%CI(-3.35，-1.34)]水平均低于對照組。詳見圖6。

圖6 兩組血清炎性因子水平比較的Meta分析森林圖

2.4.5 血流動力學指標 5項研究[15，20，22，27，31]報道了凝血酶原時間；4項研究[23-24，29，32]報道了血漿黏度；7項研究[15，20，22-23，27，31-32]報道了纖維蛋白原；4項研究[15，20，22，27]報道了血小板計數。經異質性檢驗，4項結局指標間存在明顯異質性(P<0.001，I2=97.7%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組凝血酶原時間[SMD=2.27，95%CI(1.54，2.99)]、血漿黏度[SMD=-1.02，95%CI(-1.84，-0.20)]、纖維蛋白原[SMD=-1.56，95%CI(-2.21，-0.92)]均優于對照組。詳見圖7。

圖7 兩組血流動力學指標比較的Meta分析森林圖

2.4.6 不良反應 13項研究[9，12-14，20-22，24，27-28，31-33]報道了不良反應，其中4項研究[12，14，21，33]報道了不良反應發生率，結果顯示，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。詳見圖8。剩余9項研究僅提及不良反應發生率無統計意義或與苦碟子注射液無關。

圖8 兩組不良反應發生率比較的Meta分析森林圖

2.5 發表偏倚 以納入文獻的總有效率為結局指標制作漏斗圖，Egger′s檢驗，t=-0.26，P>0.05，且95%CI[-0.894，0.697]，包含0。圖形呈不完全對稱分布，但均在置信區間內，說明各研究間無明顯的發表偏倚。詳見圖9。

圖9 發表偏倚漏斗圖

3 討 論

急性腦梗死的最終結局是缺血區腦組織神經元不可逆性損傷[35]，因此，治療時間往往影響著病人的預后。臨床上大部分病人已超出溶栓時間窗，處于72 h以內時間段的治療對急性腦梗死病情進展及預后具有重要影響。王永炎院士提出“毒損腦絡”的理論觀點，認為中風后可產生瘀毒、熱毒、痰毒等，“毒常蘊熱，熱為火之漸，火為熱之極，毒為火之聚，火熱蘊蓄不解成為火毒”。毒系臟腑功能和氣血運行失常使體內的生理或病理產物不能及時排出，蓄積體內過多而生成。“毒”體現在現代醫學中過量的氧自由基、氨基酸、炎性因子等超過了機體自身對這些物質的清除能力，形成的有害物質[36]。采用清熱解毒開竅法治療急性腦梗死，顯著提高了臨床療效。清熱解毒代表藥物苦碟子的主要化學成分有黃酮類、三萜類和倍半萜內酯類化合物，具有保護心腦血管系統、抗腫瘤、抗病毒、鎮痛、鎮靜、調節血脂、保肝等作用。眾多RCT證明用苦碟子注射液聯合常規藥物治療急性腦梗死病人獲得較為滿意的治療效果[8-34]。

本研究從改善總有效率、神經功能缺損程度、日常生活質量、血清炎性因子和不良反應方面對苦碟子注射液治療急性腦梗死的療效及安全性進行了系統評價。結果顯示：苦碟子注射液聯合常規藥物治療急性腦梗死在改善總有效率、神經功能缺損程度、Barthel 指數、血清炎性因子、血液流變學等指標方面均優于常規藥物治療，且不良反應發生率比較差異無統計學意義。

本研究的局限性：①由于目前臨床苦碟子注射液使用率、臨床報道數量較少及文獻提供數據質量不高等原因，納入文獻仍然缺乏代表性。②納入27項研究中，雖然均提及隨機分配字樣，但未報道隨機的具體實施方案，所有納入研究均未提及盲法及隨訪情況，影響納入研究的質量。③神經功能缺損評分、Barthel指數、血清炎性因子和血流動力學指標各研究間異質性較高，導致結果可靠性降低。④不良反應作為一個相對直觀的指標，可反映藥物的安全性，但是納入研究中大部分僅提及未發現不良反應，具體在不適癥狀和肝腎功能等實驗室指標的客觀數據較少，考慮可能存在結果選擇報道偏倚的可能性。

綜上所述，現有研究表明，苦碟子注射液聯合常規藥物治療急性腦梗死較單用常規藥物治療具有明顯優勢，且未見嚴重不良反應。