補陽還五湯治療氣虛血瘀證內囊預警綜合征的短期臨床療效

王佳君，肖展翅

Donnan等[1]1993年首先提出內囊預警綜合征的概念，內囊預警綜合征是一種特殊類型的腦血管病綜合征，是短暫性腦缺血發作(TIA)的一種亞型。雖然內囊預警綜合征發生率較低，但內囊部位繼發梗死率較高。內囊預警綜合征發病機制尚未明確[2]，且國內外尚無公認的治療方案或明確指南，已報道的治療方法主要包括抗凝、抗血小板、大劑量他汀、擴容升壓、溶栓及介入等，但療效不一[3]。補陽還五湯可改善氣虛血瘀證急性缺血性腦卒中病人神經功能缺損癥狀，降低中醫證候積分，提高日常生活活動能力[4-5]。有關補陽還五湯治療內囊預警綜合征臨床療效的報道較少。本研究觀察補陽還五湯治療內囊預警綜合征的短期臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年6月—2021年12月在長江大學附屬黃岡市中心醫院卒中中心收治的、符合內囊預警綜合征診斷標準的病人99例，將所有病人隨機分為觀察組(49例)和對照組(50例)。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。本研究方案經黃岡市中心醫學倫理委員會審核批準(批件號2019-014)，病人或家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 內囊預警綜合征西醫診斷標準：入院前24 h內發生≥3次重復、刻板的運動或感覺功能障礙，未合并皮質癥狀；累及面部、上肢或下肢2個或以上部位；發作間期癥狀完全恢復，擴散加權成像(DWI)檢查陰性[6]。中醫診斷標準：參照1993年中國中醫藥學會內科學會腦病專業委員會第六次學術會議，國家中醫藥管理局腦病急癥協作組第二次會議制訂的《中風病先兆證診斷與療效評定標準》[7]中的氣虛血瘀證診斷標準；病例資料完整。

1.2.2 排除標準 急性腦梗死、腦出血、蛛網膜下隙出血；后循環短暫性腦缺血發作；癲癇發作病人；嚴重全身性疾病及心、肝、腎功能障礙；既往活動性潰瘍、血液相關疾病或腫瘤病史；心房顫動病史。

1.3 治療方法 對照組給予雙重抗血小板聚集(首次負荷劑量阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷300 mg嚼服，之后每日清晨空腹口服阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷75 mg)，他汀降脂穩定斑塊，控制血壓、血糖及對癥治療。觀察組在對照組基礎上加服補陽還五湯，組方：黃芪60 g，當歸尾10 g，赤芍10 g，地龍10 g，川芎10 g，紅花5 g，桃仁10 g。每劑400 mL，由長江大學附屬黃岡市中心醫院中藥房專人煎制，分早、晚兩次飯后溫服或鼻飼。兩組療程均為21 d。兩組治療期間，禁止使用治療方案外藥物，包括活血化瘀類中藥湯劑、中成藥等；治療過程中，出現消化道癥狀、其他部位出血、藥物過敏等不良反應，停用抗血小板聚集藥物，并進行對癥處理。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床急性腦血管事件指標 分別統計兩組治療21 d后TIA發作次數，記錄進展為急性腦梗死病人例數。神經缺損癥狀≤1 h自行緩解判斷為TIA發作1次；神經缺損癥狀>1 h，但≤24 h，立即復查顱腦DWI，DWI陰性判斷為TIA發作1次，DWI陽性判斷為急性腦梗死；神經缺損癥狀>24 h，判斷為急性腦梗死。

1.4.2 血液流變學指標 兩組治療前、治療21 d后取抗凝血，采用全自動血液流變儀測定全血黏度和血漿黏度。

1.4.3 安全性指標 觀察治療期間是否發生消化道出血、泌尿系統出血、鼻出血、皮下出血等其他出血性病變，有無惡心、嘔吐、腹痛、過敏性皮疹等不良反應。

2 結 果

2.1 兩組治療21 d后TIA發作次數、腦梗死發生率比較 觀察組治療21 d后TIA發作次數少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組中3例(6.12%)病人顱腦DWI發現新發腦梗死病灶，對照組中7例(14.00%)病人進展為急性腦梗死，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療21 d后TIA發作次數、腦梗死發生率比較

2.2 兩組治療前后全血黏度、血漿黏度比較 治療前，兩組全血黏度、血漿黏度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組全血黏度、血漿黏度較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后全血黏度及血漿黏度比較(±s) 單位：mPa·s

2.3 安全性分析 兩組均未發生泌尿系統出血、鼻出血及藥物不良反應。觀察組上腹不適3例，紫癜2例；對照組上腹不適2例，紫癜2例，給予對癥處理后均緩解。兩組不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

內囊預警綜合征是一種24 h內出現3次以上短暫性運動和(或)感覺障礙，且無皮質受累表現的急性腦血管病綜合征，易進展為內囊梗死[1]。有研究表明，若無有效的干預措施，7 d內急性腦梗死發生率約為60%，且臨床遠期預后不佳[8-9]。內囊預警綜合征的發病機制尚未明確，因此臨床缺乏針對性、有效、安全的治療策略。已發表的各項臨床研究中，嘗試單獨抗血小板聚集、雙重抗血小板聚集、抗凝、補液擴容、靜脈溶栓等不同方法積極治療內囊預警綜合征，療效不佳，暫無治療方式可改變內囊預警綜合征病人不良預后。Lalive等[10]報道了6例內囊預警綜合征病人，間歇性降壓后，其中4例發生了腦梗死，間歇性降壓可能是臨床情況惡化及發生腦卒中的關鍵危險因素，推測內囊預警綜合征發病機制與血液流變學相關，改善血液流變學可為臨床治療內囊預警綜合征提供新思路。

內囊預警綜合征屬于中醫學“中風先兆”范疇，其中氣虛血瘀型多見[11]，氣虛是發病基礎，血瘀是主要病機，氣虛為本，血瘀是標，正氣虧虛，推動無力，氣機失調，瘀血內停，阻滯經脈、清竅而發。補陽還五湯中君藥為黃芪，臣藥為當歸，桃仁、紅花、赤芍、川芎、地龍共為佐藥，全方不僅可補經脈瘀阻之血虛，而且活血不傷血，意在補氣生血，共奏益氣活血通絡之功。現代藥理研究顯示，黃芪所含苷類成分通過調節能量代謝，改善腦組織缺血損傷[12]，其中主要有效成分黃芪甲苷可增強腦缺血大鼠再灌注的神經保護作用，減輕腦組織缺血損傷[13]。當歸多糖是當歸的主要活性物質，可減輕缺血再灌注大鼠模型腦組織炎癥反應，有利于腦神經功能恢復[14]。桃仁可改善各種證型大鼠模型全血黏度和腦血流灌注，減輕腦缺血、缺氧的損害[15]。紅花中紅花多糖可減輕缺血腦組織炎癥反應，抑制炎性因子表達，減輕腦細胞凋亡，預防大鼠腦細胞缺血再灌注損傷[16]。川芎中的酚酸類化合物阿魏酸，具有抗血小板聚集，降低血脂的作用，可顯著改善血液流變學，從而預防新血栓形成[17]。赤芍中的主要成分赤芍總苷，可抑制氨基末端激酶(JNK)、撕裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)活化，減輕缺血性腦損傷[18]。動物實驗證實了補陽還五湯通過改善血液流變學、抑制血小板聚集、抗動脈粥樣硬化等多個途徑有效防治腦卒中先兆[19]，改善病人預后。黃潔[20]研究顯示，補陽還五湯聯合艾灸可調節血脂，改善血液流變學，快速有效地減少TIA發作次數，降低急性腦梗死發生率。薛海濱[21]研究顯示，補陽還五湯通過增加微循環血液流速，有效防治缺血性中風。胡春申等[22]采用補陽還五湯加味治療中風先兆，療效顯著，推測可能與降低病人血液黏稠度、加快血液流速、改善腦循環有關。

本研究結果顯示，補陽還五湯聯合抗栓治療可改善血液流變學指標，減少氣虛血瘀證內囊預警綜合征進展為腦梗死。確切機制需進一步探討。治療過程中，病人未發生明顯不良反應，證實補陽還五湯臨床使用的安全性。本研究存在一些不足：病例來源單一，樣本量有限，觀察治療時間短，實驗室觀察指標有限。今后需通過大樣本、多中心臨床觀察進一步探討補陽還五湯治療中風先兆的有效性及作用機制。