急性缺血性腦卒中病人腦小血管病總體負荷嚴重程度與溶栓后出血轉化的相關性分析

王 靜，蘭希福，管葉明，趙曼麗

急性缺血性腦卒中病人致殘率和死亡率均較高，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是目前臨床治療急性缺血性腦卒中的有效手段之一，可顯著改善病人預后，降低致殘風險[1]，病人溶栓同時可發(fā)生多種并發(fā)癥，其中以出血轉化(HT)兇險，因此，急性缺血性腦卒中病人接受溶栓治療前應充分了解可能導致HT發(fā)生的危險因素，制定個體化治療方案，對上述因素進行干預以降低溶栓后HT風險[2]。腦小血管病(CSVD)是由于多種因素影響病人顱內(nèi)微動脈、小動脈、微靜脈、毛細血管及小靜脈，導致的一系列臨床病理綜合征，表現(xiàn)為大腦深部白質結構和灰質受損。CSVD導致多種病癥發(fā)生，包括認知功能障礙和腦卒中[3-4]。CSVD在MRI影像學表現(xiàn)為腦白質高信號(WMH)、血管周圍間隙(PVS)、皮質下梗死、腦微出血和腦萎縮，CSVD總體負荷評分可評估CSVD總體負荷嚴重程度[5]。本研究回顧性分析80例接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中病人臨床資料，旨在探討CSVD總體負荷嚴重程度、臨床特征及實驗室指標與急性缺血性腦卒中病人靜脈溶栓后出現(xiàn)HT的關系，為臨床采取相應的措施降低溶栓后HT發(fā)生率提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院2018年1月—2020年12月80例接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中病人的臨床資料，根據(jù)24 h后是否出現(xiàn)HT將病人分為HT組(29例)與非HT組(51例)。納入標準：符合急性缺血性腦卒中診斷標準[6]；已完成rt-PA靜脈溶栓；年齡≥18歲；臨床資料完整。排除標準：存在靜脈溶栓禁忌證；既往腦卒中遺留嚴重后遺癥；精神疾病；存在交流障礙無法配合本研究。

1.2 方法

1.2.1 rt-PA用法 rt-PA標準劑量0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，其中10%的rt-PA在1 min內(nèi)靜脈推注，余下90%靜脈微量泵泵入，持續(xù)1 h。

1.2.2 HT診斷標準 溶栓24 h，應用頭顱CT復查病人是否發(fā)生HT，病情加重時隨時復查，根據(jù)影像學結果分為出血性梗死(梗死病灶邊緣少量點狀滲血或梗死范圍內(nèi)片狀出血，無占位效應)和腦實質出血(血腫大小>30%梗死面積，輕微占位效應)[7]。

1.2.3 臨床資料 收集入院前兩組年齡、性別、體質指數(shù)(BMI)、糖尿病史、心室纖顫史、高血壓史、吸煙史、TOAST分型(大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他類型)、收縮壓、舒張壓、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C反應蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、CSVD嚴重程度。抽取病人靜脈血5 mL，采用氧化酶法測定TC和TG水平，直接法測定HDL-C和LDL-C水平，免疫透射比濁法測定CRP水平，高效液相色譜分析法測定Hcy水平。NIHSS評分0～42分，可用于評定急性缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能損傷嚴重程度，評分越高提示神經(jīng)功能損傷越嚴重，NIHSS評分<5分為輕度，NIHSS評分≥5為中重度。采用CSVD總體負荷評分量表[8]評估病人CSVD嚴重程度，分為腦白質高信號(WMH)、腦微出血、周圍血管間隙(PVS)、腔隙性腦梗死4部分，分別計0～4分，評分越高，病人CSVD總體負荷越嚴重，其中0分或1分為輕度，2分為中度，3分為重度。

1.3 研究方法 ①比較兩組臨床資料。②將差異有統(tǒng)計學意義的因素納入Logistic模型，行量化賦值，以HT發(fā)生為因變量(是=1，否=0)，以年齡、糖尿病史、心室纖顫史、CRP、NIHSS評分、CSVD嚴重程度為自變量，明確急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險因素。

2 結 果

2.1 急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的單因素分析 兩組性別、BMI、高血壓史、吸煙史、TOAST分型、收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；HT組年齡≥60歲、糖尿病、心室纖顫史、CRP≥10 mg/L、NIHSS評分≥5分、CSVD嚴重程度重度病人比例高于無HT組(P<0.05)。詳見表1。

表1 急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的單因素分析

(續(xù)表)

2.2 急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的多因素Logistic回歸分析 將差異有統(tǒng)計學意義的因素納入Logistic模型，進行量化賦值，因變量為急性缺血性腦卒中病人溶栓后是否發(fā)生HT(是=1，否=0)，自變量為年齡(≥60歲=1，<60歲=0)、糖尿病史(有=1，無=0)、心室纖顫史(有=1，無=0)、CRP(≥10 mg/L=1，<10 mg/L=0)、NIHSS評分(≥5分=1，<5分=0)、CSVD嚴重程度(中度或重度=1，輕度=0)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡≥60歲、糖尿病史、心室纖顫史、CRP≥10 mg/L、NIHSS評分≥5分、CSVD中度或重度是急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

急性缺血性腦卒中發(fā)病以老年人為主，隨著我國人口老齡化加劇，急性缺血性腦卒中發(fā)病率呈升高趨勢，目前，靜脈溶栓是有效的治療方式，療效確切，可顯著降低病人死亡率和致殘率，但溶栓治療并發(fā)癥較多，其中HT是靜脈溶栓嚴重的并發(fā)癥之一[9]。HT多在溶栓完成或溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)，HT發(fā)生與缺血-再灌注損傷、側支循環(huán)形成及病變血管周圍炎癥反應等密切相關，HT病人腦部血液從出現(xiàn)缺血性改變的動脈中漏出，在血壓作用下導致病變動脈破裂出血，破壞病人腦部正常的神經(jīng)功能及血液循環(huán)，導致嚴重不良預后[10]。由于HT高破壞性和高發(fā)生率，臨床需找到影響溶栓后發(fā)生HT的危險因素，對存在危險因素的病人采取針對性干預措施，可降低溶栓后HT發(fā)生率。

本研究結果顯示，HT組年齡≥60歲、糖尿病史、心室纖顫史、CRP≥10 mg/L病人比例高于無HT組。提示上述因素可能是導致急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險因素。年齡較大的病人體內(nèi)免疫能力和機體調(diào)節(jié)能力較差，且常伴有高血壓、糖尿病等慢性疾病，溶栓后發(fā)生HT可能性較大[11]。糖尿病病人體內(nèi)持續(xù)較高的血糖可促進乳酸堆積，加速缺血神經(jīng)元無氧酵解，促使基質金屬蛋白酶產(chǎn)生，加重腦水腫程度，同時破壞細胞膜離子通道，提高血腦屏障通透性，導致HT發(fā)生[12]。心室纖顫導致血栓形成、脫落，溶栓治療后易出現(xiàn)栓子溶解、破裂現(xiàn)象，引起側支循環(huán)血管破裂，同時脫落栓子可能堵塞血管，血管缺氧變性后恢復血流灌注，出現(xiàn)血流再灌注損傷，導致HT發(fā)生[13]。CRP水平較高時加劇體內(nèi)炎癥反應，血管內(nèi)皮細胞受到炎癥刺激時加重氧化應激反應，血管內(nèi)皮功能受損，血腦屏障功能障礙，極易發(fā)生HT[14]。

HT組NIHSS評分≥5分、CSVD重度病人比例高于無HT組，上述因素可能是導致急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險因素。溶栓前NIHSS評分較高，病人腦梗死面積越大，血腦屏障通透性增加，梗死區(qū)血管受損數(shù)量較多，血管內(nèi)皮破壞越嚴重，導致溶解血栓后出現(xiàn)再灌注損傷可能性增加，受到壓迫后血管破裂可能性加大，增加HT可能性[15]。CSVD總負荷嚴重的病人腦內(nèi)神經(jīng)儲備功能下降，腦組織對缺氧缺血和其他損傷增加易感性，急性缺血性腦卒中病人CSVD總負荷較重時可能破壞大腦神經(jīng)網(wǎng)絡結構和腦白質的微觀結構，從而損害腦部代償機制和可塑性，減緩急性缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能恢復，溶解血栓后恢復較慢，HT發(fā)生率增加[16]。CSVD負荷嚴重程度可反映全腦小血管長期損傷累積情況，CSVD負荷越嚴重提示病人腦部血管損傷數(shù)量越多，發(fā)生HT可能性越大。CSVD負荷有多種類型，其中WMH與急性缺血性腦卒中病人溶栓后出現(xiàn)HT有關已得到證實，WMH病人溶栓后發(fā)生HT可能性為無WMH病人的2倍，對HT的影響與出血部位有較大關系，多與腦實質HT有關，腦微出血與溶栓后發(fā)生HT的相關性已得到證實[17-18]。

多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡≥60歲、糖尿病史、心室纖顫史、CRP≥10 mg/L、NIHSS評分≥5分、CSVD中度或重度是急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險因素，因此對急性缺血性腦卒中病人進行靜脈溶栓治療時應關注相關危險因素，并采取相應干預措施，降低溶栓后HT發(fā)生率。

綜上所述，年齡、糖尿病、心室纖顫史、CRP、NIHSS評分、CSVD嚴重程度是急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險因素，臨床應對存在相關危險因素的病人采取相應的干預措施降低溶栓后HT發(fā)生率。