首發精神分裂癥病人言語性幻聽與血清睪酮水平的相關性研究

侯欽強，郎小娥，梁 瑛，柴 娜

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種復發率高、致殘率高和疾病負擔重的慢性重型精神疾病，其主要臨床癥狀包括陽性癥狀、陰性癥狀、認知損害癥狀等[1]。陽性癥狀主要包括幻覺和妄想，言語性幻聽(auditory verbal hallucinations，AVHs)是精神分裂癥中最常見的幻覺形式，大約70%的精神分裂癥病人會出現AVHs，導致病人的生活質量下降和社會功能嚴重受損[2]。英國劍橋醫學研究委員會分子生物學實驗室Iva Kelava和Madeline A.Lancaster團隊指出雄激素(主要是睪酮)在調節興奮性與抑制性神經元的平衡方面發揮重要作用，并認為雄激素可能參與精神分裂癥的病理生理機制[3]。Petrikis等[4]通過多元邏輯回歸發現，未用藥男性首發精神分裂癥(first-episode schizophrenia，FES)病人的血清睪酮水平每增加1 ng/mL，患精神病的風險會降低34%。但是，有關FES病人AVHs各維度如物理特征、情緒特征、認知解釋分值與血清睪酮水平關系的研究鮮見報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2019年7月—2021年12月就診于山西醫科大學第一醫院精神衛生科的的未治療FES病人153例作為研究對象。本研究已經通過山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。納入標準：①符合美國精神障礙診斷統計手冊第5版(DSM-5)中精神分裂癥診斷標準；②首次發病；③未接受任何治療；④漢族；⑤年齡13～45歲。排除標準：①伴有嚴重的軀體疾病、腦器質性疾病、腦外傷史；②藥物、酒精濫用或既往依賴史；③合并其他神經、精神疾病；④有精神疾病家族史；⑤伴有嚴重認知功能損害或精神發育遲滯。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集方法 收集研究對象一般人口學資料以及實驗室指標。采集病人晨起空腹靜脈血，采用DXI800A免疫分析儀測量外周血血清睪酮水平。

1.2.2 研究工具 所有受試病人入組后由2名經過一致性培訓的主治醫師職稱以上的精神科醫生采用中文版精神癥狀評定量表-幻聽分量表(PSYRATS-AH)進行評估，根據評分結果將病人分為有AVHs組和無AVHs組。

2 結 果

2.1 有AVHs組和無AVHs組FES病人一般人口學資料和血清睪酮水平比較 兩組性別、年齡、病程、BMI、受教育年限比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，有AVHs組血清睪酮水平高于無AVHs組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 有AVHs組和無AVHs組FES病人一般人口學資料和血清睪酮水平比較

2.2 有AVHs的FES病人不同性別組一般人口學資料、PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較 兩組年齡、病程、BMI、受教育年限、PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs物理特征、情緒特征、認識解釋3個維度分值比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，男性FES病人血清睪酮水平高于女性FES病人，差異有統計學意義(P<0.001)。詳見表2。

表2 有AVHs的FES病人不同性別組一般人口學資料、PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較

2.3 有AVHs的青少年和成年男性FES病人一般人口學資料、PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較 兩組病程、PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs物理特征、情緒特征、認識解釋3個維度分值、血清睪酮水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；青少年組BMI更低，成年組教育年限更長，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 有AVHs的青少年和成年男性FES病人一般人口學資料、PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較

2.4 有AVHs的青少年和成年女性FES病人一般人口學資料、PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較 兩組病程、BMI、血清睪酮水平、AVHs物理特征維度分值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與成年組相比，青少年組教育年限低，PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs情緒特征、認識解釋兩個維度分值高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表 4。

表4 有AVHs的青少年和成年女性FES病人一般人口學資料、PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值、血清睪酮水平比較

2.5 有AVHs的不同性別FES病人PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值與血清睪酮水平的相關性分析 經Pearson相關分析，男性組FES病人PSYRATS-AH幻聽總分(r=-0.518，P<0.001)和AVHs物理特征(r=-0.506，P<0.001)、情緒特征(r=-0.450，P<0.01)、認知解釋(r=-0.457，P<0.001)3個維度分值與血清睪酮水平呈負相關，而女性組PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs 3個維度分值與血清睪酮水平無相關性。詳見表5。

表5 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs 各維度分值與血清睪酮水平的Pearson相關分析 (r值)

以年齡、病程、BMI、教育年限作為控制因素，偏相關分析顯示，男性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分(r=-0.473，P<0.001)和AVHs物理特征(r=-0.444，P<0.01)、情緒特征(r=-0.412，P<0.01)、認知解釋(r=-0.417，P<0.01)3個維度分值與血清睪酮水平仍呈負相關，而女性組仍無相關性。詳見表6。

2.6 有AVHs的青少年和成年男性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分、AVHs各維度分值與血清睪酮水平的相關性分析 經Pearson相關分析，青少年男性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分(r=-0.621，P<0.01)和AVHs物理特征(r=-0.636，P<0.001)、情緒特征(r=-0.503，P<0.01)、認知解釋(r=-0.568，P<0.01)3個維度分值與血清睪酮水平呈負相關。成年男性FES病人PSYRATS-AH總分(r=-0.371，P<0.05)與血清睪酮水平呈負相關，而AVHs的物理特征、情緒特征、認知解釋3個維度分值與血清睪酮水平無相關性(P均>0.05)。詳見表5。以年齡、BMI、病程、教育年限作為控制因素，偏相關分析顯示，青少年男性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分(r=-0.579，P<0.01)和AVHs物理特征(r=-0.583，P<0.01)、情緒特征(r=-0.460，P<0.05)、認知解釋(r=-0.546，P<0.01)3個維度分值與血清睪酮水平仍呈負相關。成年組未見相關性(P>0.05)。詳見表6。

2.7 有AVHs的青少年和成年女性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分、AVH各維度分值與血清睪酮水平的相關性分析 Pearson相關分析顯示，兩組PSYRATS-AH幻聽總分和物理特征、情緒特征、認知解釋3個維度分值與血清睪酮水平無相關性(P>0.05)。詳見表5。以年齡、BMI、病程、教育年限作為控制因素，偏相關分析結果顯示，兩組PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs物理特征、情緒特征、認知解釋3個維度分值與血清睪酮水平仍無相關性(P>0.05)。詳見表6。

表6 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻聽總分、AVH各維度分值與血清睪酮水平的偏相關分析(r值)

3 討 論

雄激素(主要是睪酮)具有多種神經生物學效應，是通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)和下丘腦-垂體-性腺軸的雄激素調節發生的，從而影響重要的神經生物學功能[5]。Koolschijn等[6]研究發現睪酮對前扣帶回皮質灰質體積的影響存在性別特異性差異。英國劍橋醫學研究委員會分子生物學實驗室Iva Kelava和Madeline A.Lancaster團隊指出雄激素(主要是睪酮)激增后興奮性神經發生的特異性增加，抑制性神經祖細胞對雄激素反應性較低。雄激素對興奮性(但不是抑制性)神經發生具有特定作用，這表明雄激素在調節興奮性與抑制性神經元的平衡方面發揮作用，一些證據表明精神分裂癥可能具有興奮性與抑制性神經元比例失衡的病理生理機制。研究結果證明雄激素可能參與精神分裂癥的發病機制[3]。

有研究證明，FES病人垂體體積普遍增大，在一定程度上反映了FES病人普遍易受應激的影響[7]。急性應激已被證明會增加精神分裂癥病人紋狀體多巴胺釋放[5]。一些研究表明，睪酮會抑制多巴胺神經元，因為與正常成年雄性大鼠比較，去勢成年雄性大鼠增強了對可卡因(類似增加腦內多巴胺的含量)的行為反應[8]。Fuss等[9]通過外源性睪酮治療變性人的研究，首次在人類中證明睪酮降低HPA軸應激反應的敏感性。有研究發現，與成年大鼠相比，青少年大鼠對急性應激反應更強[10]。其他研究表明在正常青少年女性的HPA軸反應性高于正常青少年男性[11]。可以認為睪酮可能降低應激反應，改善精神病性癥狀。

研究發現未用藥男性FES病人睪酮的活性會隨年齡增長而降低[12]，這可以解釋不同年齡的男性FES病人，雖然睪酮數量未見差異，睪酮活性差異可能也是關鍵因素。Petrikis等[4]研究發現，與成年健康人相比，未用藥成年男性FES病人的血清睪酮水平較低，未用藥成年女性FES病人血清睪酮水平正常；但是，未用藥成年女性FES病人血清睪酮水平與精神病癥狀未見相關性；通過多元邏輯回歸發現，未用藥成年男性FES病人，血清睪酮水平每增加1 ng/mL，患精神病的風險會降低34%。可以解釋為睪酮可以直接通過雄激素受體(AR)發出信號，也可以通過大腦芳香化酶轉化為雌激素，通過大腦中的雌激素受體(ER)產生雌激素保護效應，但青春期精神分裂癥病人的大腦皮層干擾ER調節基因表達的ER較多，表明對雌激素的正常反應能力可能較低[13]。這與本研究結論相似。精神分裂癥病人出現幻聽的臨床意義可能在于其在指定精神病理學的嚴重程度方面的價值，幻聽的存在表明不良結果的風險增加[2]。本研究結果表明未治療青少年女性FES病人比成年女性FES病人的不良風險更高，表明睪酮可能并未參與女性精神分裂癥病人AVHs的發病機制。有研究發現，男性慢性精神分裂癥病人血漿睪酮水平與陰性癥狀呈負相關[14]。還有研究發現，在成人慢性精神分裂癥中，血清睪酮水平與陽性和陰性癥狀量表(PANSS量表)的興奮/敵對癥狀評分呈負相關[15]。這與本研究結論類似。進一步按年齡分層發現，有AVHs的青少年男性FES病人PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs的物理特征、情緒特征、認知解釋3個維度分值均與血清睪酮水平呈負相關。表明睪酮水平在青少年男性FES病人可能起保護作用。

本研究不足之處：①缺少健康對照，在今后進一步研究中加以補充；②屬于橫斷面研究，今后將進行縱向追蹤治療研究，動態探討AVHs指標與睪酮水平，及其與病人預后之間的關系。