鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減聯(lián)合倍他司汀治療肝腎陰虛型眩暈的療效及對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)和血清D-D、ET-1、NO水平的影響

常 紅，王冬梅，李筱媛

眩暈是臨床常見疾病，是指由于機(jī)體的空間定位障礙而導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)性或位置性錯(cuò)覺，其涉及神經(jīng)內(nèi)科、精神心理科、耳鼻喉科等多個(gè)學(xué)科。據(jù)統(tǒng)計(jì)，普通人群的眩暈患病率為10%～20%，以老人和婦女更常見[1]。眩暈可分為前庭系統(tǒng)性眩暈(前庭周圍性眩暈、前庭中樞性眩暈)和非前庭系統(tǒng)性眩暈(本體感覺性、全身疾病性、眼源性和頸源性)，前者在臨床上最為常見，其中大部分為前庭周圍性眩暈，占50%～70%[2]。眩暈病人除明顯的自身或外物旋轉(zhuǎn)感，往往還伴有惡心、嘔吐、耳鳴等表現(xiàn)，一般為突然發(fā)病且伴有明顯的恐懼感，對(duì)病人的身心健康、生活及工作可產(chǎn)生不同程度的影響。目前臨床治療以前庭抑制劑、糖皮質(zhì)激素、止吐劑及改善微循環(huán)藥物等為主，雖可暫時(shí)緩解眩暈癥狀，但復(fù)發(fā)率較高，且長(zhǎng)期服用具有一定的副作用。其中倍他司汀是臨床治療眩暈的常用前庭抑制劑，主要通過擴(kuò)張腦部和前庭系統(tǒng)血管發(fā)揮作用。

隨著中醫(yī)辨證研究的不斷深入，在眩暈癥治療方面取得了良好成效。中醫(yī)認(rèn)為，因腎精不足、肝腎虛損導(dǎo)致眩暈始終為其病因主線。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯出自清·張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，其鎮(zhèn)肝熄風(fēng)、滋陰潛陽(yáng)之功效正合肝腎陰虛型眩暈的病機(jī)要點(diǎn)。既往研究顯示，眩暈的發(fā)生多與血流黏滯、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等有關(guān)[3]。為此本研究以我院2018年6月—2020年6月收治的眩暈病人為研究對(duì)象，采取鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減聯(lián)合倍他司汀進(jìn)行治療，通過觀察其臨床療效及對(duì)病人腦血流動(dòng)力學(xué)和血清D-二聚體(D-D)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)水平的影響，探索該中西醫(yī)結(jié)合治療方案可能的作用機(jī)制，旨在為擴(kuò)大其臨床應(yīng)用提供客觀依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2020年6月山東青島中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的220例眩暈病人為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組(110例)與對(duì)照組(110例)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。其中，觀察組，男50例，女60例；年齡30～68(49.6±6.7)歲；病程1～37(15.7±4.8)個(gè)月。對(duì)照組，男47例，女63例；年齡35～70(52.8±7.1)歲；病程1～45(16.2±5.6)個(gè)月。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《眩暈診治多學(xué)科專家共識(shí)》[4]標(biāo)準(zhǔn)擬定前庭周圍性眩暈診斷標(biāo)準(zhǔn)：①起病多為急性或發(fā)作性，眩暈程度常較重，持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天；②旋轉(zhuǎn)性或姿勢(shì)不穩(wěn)常見，常伴運(yùn)動(dòng)性錯(cuò)覺，與體位或頭位變化相關(guān)；③常見惡心、嘔吐、出汗，且反應(yīng)劇烈；④常伴耳鳴、耳堵、聽力減退或耳聾；⑤眼球震顫，且不隨注視方向改變而改變；⑥經(jīng)頭顱CT檢查確診，排除腦出血、腦梗死、腫瘤等引發(fā)的眩暈。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 眩暈肝腎陰虛證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。主癥：頭暈?zāi)繚淮伟Y：心煩口干，記憶力減退，失眠多夢(mèng)，盜汗，面赤，手足心熱，耳鳴，小便赤，大便秘結(jié)；舌脈象：舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)或弦細(xì)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述眩暈的西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②為前庭周圍性眩暈；③入組前1個(gè)月內(nèi)未接受相關(guān)治療；④病人及家屬知情同意；⑤年齡18～80歲；⑥對(duì)本研究涉及藥物無(wú)使用禁忌證。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心、肝、腎等重要臟器疾病；②發(fā)生腦血管事件；③患有精神障礙；④患有顱內(nèi)占位性病變；⑤有外傷及顱腦手術(shù)史；⑥有前庭中樞性眩暈；⑦妊娠或哺乳期婦女。

1.6 治療方法 所有病人均給予相同的基礎(chǔ)治療，包括臥床休息、減少聲光刺激、對(duì)癥支持治療及改善微循環(huán)。對(duì)照組：在此基礎(chǔ)上口服甲磺酸倍他司汀片[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)，規(guī)格：每片6 mg，產(chǎn)品批號(hào)171211、190305]治療，每次1片，每日3次。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減內(nèi)服治療，處方：懷牛膝、生赭石各30 g，生牡蠣(搗碎)、生龍骨(搗碎)、生龜板(搗碎)、玄參、生白芍、天冬各15 g，生麥芽、茵陳、川楝子(搗碎)各10 g，甘草5 g。隨癥加減：痰熱重者加天竺黃、竹茹各15 g，黃連10 g；濕重者加澤瀉30 g，白術(shù)10 g；熱象明顯者加夏枯草15 g，桑葉、梔子各10 g；便秘者加大黃10 g。煎服方法：每日1劑，水煎取汁，每劑300 mL，分早晚2次溫服。兩組均連續(xù)治療4周后評(píng)估療效。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：眩暈等癥狀消失，證候積分減少≥90%；顯效：頭暈?zāi)垦］p微(無(wú)自身和外物旋轉(zhuǎn)感)，證候積分減少≥70%且<90%，不影響正常生活和工作；有效：有輕微自身或外物旋轉(zhuǎn)感，頭昏減輕，證候積分減少30%～<70%，但生活和工作受到影響；無(wú)效：眩暈等癥狀無(wú)改善甚至加重，證候積分減少<30%，嚴(yán)重影響生活及工作[5]。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.8 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候量化標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)眩暈肝腎陰虛證每項(xiàng)主癥、次癥的嚴(yán)重程度(無(wú)、輕、中、重)評(píng)分，主癥依次計(jì)0分、2分、4分、6分，次癥則分別計(jì)0分、1分、2分、3分，舌脈象無(wú)和有分別計(jì)0分、1分。總分范圍為0～35分，得分越高則受試者臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重[5]。②眩暈評(píng)估評(píng)分量表(DARS)[6]：包括7個(gè)問題，總分0～42分，分?jǐn)?shù)越高提示被調(diào)查者眩暈程度越嚴(yán)重。③眩暈障礙調(diào)查表(DHI)[7]：共25個(gè)問題(包含功能狀態(tài)、生理及心理狀態(tài))，總分0～100分，評(píng)分越高說明病人生活質(zhì)量越差。④腦血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)：運(yùn)用經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀(中國(guó)德力凱，型號(hào)TC7-NB)及2.0 MHz探頭測(cè)定受檢者治療前后基底動(dòng)脈及椎動(dòng)脈的平均血流速度(Vm)和血管搏動(dòng)指數(shù)(PI)，檢查時(shí)病人取仰臥位，經(jīng)顳窗進(jìn)行探查。⑤血清D-D、ET-1、NO水平測(cè)定：所有對(duì)象均于治療前后分別抽取晨起空腹靜脈血5 mL，離心(3 000 r/min)獲取血清后凍存于冰箱(-70 ℃)中待測(cè)。血清D-D、NO濃度分別采用免疫比濁法、硝酸還原酶法檢測(cè)，儀器為Roche公司生產(chǎn)的Cobas C311型生化儀，試劑盒均由上海谷研生物提供；使用酶標(biāo)儀(瑞士帝肯，型號(hào)Freedom EVOlyzer2150)通過酶聯(lián)免疫法(四川邁克生物)測(cè)定血清ET-1含量。⑥安全性評(píng)估：用藥期間觀察并記錄每位受試者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率較對(duì)照組明顯升高(92.73%與82.73%，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組中醫(yī)證候積分和DARS、DHI評(píng)分比較 兩組治療后中醫(yī)證候積分和DARS、DHI評(píng)分均較本組治療前明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組中醫(yī)證候積分及DARS、DHI評(píng)分較對(duì)照組降低更明顯(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分和DARS、DHI評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較 兩組治療后基底動(dòng)脈和椎動(dòng)脈Vm均較本組治療前明顯升高(P<0.05)，PI均較本組治療前明顯降低(P<0.05)；治療后，觀察組基底動(dòng)脈和椎動(dòng)脈Vm較對(duì)照組升高更明顯(P<0.05)，而PI較對(duì)照組降低更明顯(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較(±s)

2.4 兩組血清D-D、ET-1和NO水平比較 兩組治療后血清D-D、ET-1含量均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，血清NO濃度均較本組治療前明顯升高(P<0.05)；治療后，觀察組血清D-D、ET-1濃度較對(duì)照組降低更明顯，血清NO水平較對(duì)照組升高更明顯(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血清D-D、ET-1及NO水平比較(±s)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

人體平衡的維持主要依靠“平衡三聯(lián)”(前庭系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)和本體感覺系統(tǒng))，其中維持平衡、感知機(jī)體與外周環(huán)境間關(guān)系的最重要器官為前庭系統(tǒng)，該系統(tǒng)通路受刺激或病變損壞是大部分眩暈疾病發(fā)生的主要原因，自主神經(jīng)功能紊亂、血供障礙、內(nèi)耳和前庭神經(jīng)部位缺血缺氧及血管痙攣等是眩暈發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)[8]。由于眩暈的病因眾多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前臨床尚無(wú)特異性治療方法，一般為對(duì)癥支持治療及改善腦和前庭局部的微循環(huán)。倍他司汀屬于組胺類藥物，對(duì)各種程度的眩暈均能有效控制，其通過對(duì)H3受體的拮抗發(fā)揮延長(zhǎng)組胺物質(zhì)作用時(shí)間的效果，從而能擴(kuò)張毛細(xì)血管，改善微循環(huán)，使心、腦及周圍循環(huán)血流量顯著增加；同時(shí)具有松弛內(nèi)耳毛細(xì)血管前括約肌的作用，耳蝸和前庭血供隨之增加，并能增加毛細(xì)血管通透性，通過加速細(xì)胞外液的吸收減輕內(nèi)耳淋巴水腫。眾多研究表明，倍他司汀是治療眩暈的有效藥物，能顯著改善局部腦血流量，且相對(duì)其他抗眩暈藥物其毒副作用較低[9-10]。然而單純應(yīng)用倍他司汀等西藥治療的效果有限，近年來臨床上提倡聯(lián)合用藥治療眩暈，并將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移至中醫(yī)的辨證施治，取得了良好成效。

眩暈為中醫(yī)臨床常見疾病，屬“眩”“眩冒”等范疇。眩暈病因雖多，但病機(jī)不外乎虛實(shí)兩端，虛者為髓海不足，清竅失養(yǎng)，實(shí)者為風(fēng)火痰瘀擾亂清空[11]。《素問·至真要大論》曰：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，指出其發(fā)病與肝臟密切相關(guān)；腎主骨生髓，《靈樞·海論》曰：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒”。肝為風(fēng)木之臟， 病人長(zhǎng)期憂愁或惱怒不能宣泄，致氣郁化火，暗耗肝陰，陰虛陽(yáng)亢，風(fēng)陽(yáng)上擾清竅；腎者主水，或腎陰虧虛，水不涵木，肝失所養(yǎng)，陽(yáng)亢于上，發(fā)為眩暈。《景岳全書·眩暈》云：“虛者居其八九”“無(wú)虛不能作眩，當(dāng)以治虛為主，而酌兼其標(biāo)”，故眩暈病性以虛者為多，肝腎陰虛為主者多見，治宜鎮(zhèn)肝息風(fēng)，滋陰潛陽(yáng)[12]。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯本為治療中風(fēng)證之方劑，主治肝腎陰虧，肝陽(yáng)上亢，氣血逆亂導(dǎo)致的頭暈?zāi)垦＃Q目脹，心中煩熱，面色如醉，腦部熱痛……正合肝腎陰虛型眩暈的病機(jī)關(guān)鍵。方中重用懷牛膝，其歸肝腎經(jīng)，可引血下行，并能滋養(yǎng)肝腎，為君藥。代赭石質(zhì)重沉降，鎮(zhèn)肝降逆，并助懷牛膝引血下行；牡蠣斂陰潛陽(yáng)，龍骨潛陽(yáng)安神，二者同用增強(qiáng)平肝潛陽(yáng)之力；龜板滋陰潛陽(yáng)，且有益腎之功；白芍滋肝陰，平抑肝陽(yáng)；以上五者共為臣藥。玄參主滋陰降火，天冬潤(rùn)燥滋陰，兩藥養(yǎng)陰清熱，有“清金制木”之意；生麥芽、茵陳、川楝子共用以順肝木之性，清肝泄熱；此五者共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥，與生麥芽合用以和胃安中。全方重用潛鎮(zhèn)諸藥，配伍滋陰、疏肝之品，共成鎮(zhèn)肝潛陽(yáng)，滋陰疏肝，標(biāo)本兼治之良方。本研究應(yīng)用鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減治療肝腎陰虛型眩暈取得了滿意療效。本研究結(jié)果顯示觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分和DARS、DHI評(píng)分的改善情況也更為顯著；其中DARS和DHI評(píng)分以問卷和量表形式將眩暈病人的癥狀及主觀感受進(jìn)行了量化，用于評(píng)估眩暈的嚴(yán)重程度、康復(fù)療效及病人精神心理、生活質(zhì)量情況，在臨床實(shí)踐中應(yīng)用廣泛；另外，所有病人均未見明顯副反應(yīng)。提示在倍他司汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減內(nèi)服治療可進(jìn)一步提高眩暈的治療效果，改善病人生活質(zhì)量，且安全性高。

眩暈病人存在血流動(dòng)力學(xué)異常、血液黏稠性增高及血管內(nèi)皮功能失調(diào)等諸多異常的病理生理改變[13]。相關(guān)文獻(xiàn)表明，血液流變學(xué)參與了眩暈的發(fā)生過程，當(dāng)某些因素使血液黏度及其聚集性增加時(shí)，血液流變性下降，微血栓形成，并導(dǎo)致血液循環(huán)障礙，從而誘發(fā)或加重眩暈[14]。而血液黏度與血液流速間具有相互影響作用，血液黏度增高可導(dǎo)致血流阻力增加，血液流速減慢，血液流速降低又會(huì)引起血液黏度增加，如此反饋調(diào)節(jié)，則血液處于高凝狀態(tài)，椎-基底動(dòng)脈血液循環(huán)出現(xiàn)障礙，腦部供血供氧不足，最終導(dǎo)致病人出現(xiàn)眩暈、耳鳴、惡心等一系列臨床癥狀。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯組方中牛膝具有降低全血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)的作用，并能延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和血漿復(fù)鈣時(shí)間；玄參提取物在抗血小板聚集、增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性方面效果顯著[15-16]。何芬等[17]研究證實(shí)，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯能顯著降低椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈癥病人的血液黏度，提高血流速度，促進(jìn)血液循環(huán)障礙恢復(fù)。椎-基底動(dòng)脈Vm和PI是反映血流動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)，在腦血管狹窄、血管痙攣、腦血供障礙等診斷和療效評(píng)估方面應(yīng)用廣泛；D-D作為纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，是反映微血栓形成和高凝狀態(tài)的重要標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組病人椎-基底動(dòng)脈Vm、PI及血清D-D均得到明顯改善，但觀察組的改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組；說明鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減聯(lián)合倍他司汀能有效降低眩暈病人血液黏度，改善椎-基底動(dòng)脈血液循環(huán)障礙，從而改善腦部供血供氧。

有研究顯示，眩暈病人常出現(xiàn)一定的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損害，致使循環(huán)中縮血管物質(zhì)合成增加，而舒血管物質(zhì)合成減少，引起腦血管彈性減退，發(fā)生腦血管痙攣或狹窄，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致眩暈癥狀出現(xiàn)[18]。ET-1是目前已知最強(qiáng)大的內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)之一，是公認(rèn)的反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的特異性首選指標(biāo)；NO為具有多種生物活性的物質(zhì)，具有強(qiáng)烈的擴(kuò)血管作用，同時(shí)還能拮抗縮血管反應(yīng)。正常生理情況下二者相互影響，共同維持血管形態(tài)動(dòng)態(tài)平衡，而病理狀態(tài)下二者表達(dá)水平失去平衡，ET-1占據(jù)主導(dǎo)地位則可引起血管痙攣，腦組織缺血缺氧加重，反過來刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步分泌ET-1，使眩暈癥狀加重。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯預(yù)處理具有良好的抑制大鼠腦組織ET-1表達(dá)的作用[19]。樂娜等[20]研究表明，白芍中主要成分芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷可通過調(diào)節(jié)ET-1、NO的釋放保護(hù)血瘀證大鼠血管內(nèi)皮功能，改善血液黏度。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組對(duì)血清ET-1表達(dá)的下調(diào)作用和對(duì)血清中NO表達(dá)的上調(diào)作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示保護(hù)血管內(nèi)皮功能可能是本中西醫(yī)結(jié)合治療方案治療眩暈的另一有效作用機(jī)制。

綜上所述，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減聯(lián)合倍他司汀治療肝腎陰虛型眩暈的整體療效確切，可明顯改善病人臨床癥狀，并能進(jìn)一步改善腦血流動(dòng)力學(xué)狀況，下調(diào)血清D-D和ET-1表達(dá)水平及上調(diào)血清NO表達(dá)水平，且安全性較好。