健脾清化方聯合恩替卡韋治療慢性乙肝的隨機對照研究

薛建華，趙輝，董鶴萍，傅益飛，胡曉鳳，成揚，陳建杰*

(1.上海市浦東新區傳染病醫院，上海 201299；2.上海市浦東新區浦南醫院，上海 200125；3.上海曙光醫院，上海 201203)

慢性乙型肝炎最基本也是最重要的發病因素是由于機體受到嗜肝病毒暨乙肝病毒的感染，本病為傳染性疾病中十分重要的一類，在受到相應的乙肝病毒感染后，機體能夠出現一定程度上的免疫應答，從而誘發肝組織細胞的凋亡，隨著程度的加深及時間日積月累能夠發展到不同程度的肝組織纖維化、硬化以及最終發展成為肝癌。即使乙型肝炎的疫苗接種開展了接近30年，世界范圍內，仍然有逾4億的患者受到慢性乙肝的侵擾[1]。西醫在臨床的治療過程中，往往采用干擾素、核苷酸類似物等，這類藥物的治病作用與根本原理是通過對乙型肝炎的病毒復制進行行之有效的抑制，進而減少病毒發生增殖，從而阻止或者延緩病情的進行進展，但是仍然會有近百萬人因慢性乙肝的相關并發癥而死亡[2]。中醫學理論中，本病歸屬“肝著”“脅痛”“黃疸”等病名范圍，從根本上來說，本病最基本也是最重要的發病機理為正虛邪實，而邪實必然導致邪戀，而邪戀則正氣愈發虛損，同時本病的病位在于肝，濕熱邪毒長期滯留于肝，導致肝氣郁結，而木旺則乘土，所以容易導致脾氣受損，而脾氣受損必然出現脾失健運，而濕雍則木郁，又加重了肝臟的受累，加大了肝失疏泄的程度，因此在本病的遣方用藥方面，當以健脾化濕，疏肝理氣為主[3]。本臨床研究采用陳建杰名中醫經驗處方通過數據挖掘萃取的核心處方健脾清化方，以健脾清化方為主辨證施治，聯合口服核苷酸類似物恩替卡韋對本病進行中西醫結合療法，評定最后的臨床療效，現將相關工作結果匯報。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月1日—2019年12月31日期間在浦東新區傳染病醫院進行專科治療的慢性乙肝患者共計120例。按照隨機數字表法隨機分為對照組、治療1組、治療2組，每組40例。治療1組中，女性15例，男性25例，年齡25～70歲，平均年齡(50.37±10.84)歲，病程1.5～5年，平均病程(2.43±0.45)年；治療2組中，女性13例，男性27例，年齡24～71歲，平均年齡(51.52±11.07)歲，病程2～6年，平均病程(2.65±0.61)年；對照組患者中男性29例，女性11例，年齡26～72歲，平均年齡(53.41±11.68)歲，病程1.5～4年，平均病程(2.49±0.38)年。3組病例在治療前的一般資料的統計分析中，差異均無統計學意義(P>0.05)，對于本項目的臨床研究開展與數據比較存在可比性，本項目研究經過上海市浦東新區傳染病醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

參照中華醫學會肝病學分會(CSH)中華醫學會感染病學分會(CMA)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中的相關診斷標準，即患者血清中HBsAg提示陽性，血清HBeAg提示陽性，血清HBVDNA定量水平陽性，并且血清ALT持續高于正常上限或者存在著肝臟組織病理學有炎癥表現。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準；②在中醫證型方面，與《慢性乙型肝炎中醫診療專家共識》(2012版)[5]所示“肝郁脾虛證”的標準相符；③年齡18～75歲；④均為初次參與抗病毒治療的患者，并且在最近的半年內沒有接受過對乙肝有明確治療作用的藥物。

1.4 排除標準

①合并有肝損害藥物誘發的肝臟炎癥患者；②長期飲酒或酗酒引起的酒精性肝炎患者；③伴重度心腦血管疾病、造血系統疾病人員；④伴重度內分泌系統異常人員；⑤過敏體質人員；⑥伴精神心理疾病人員；⑦患有惡性腫瘤的患者；⑧存在著嚴重的飲酒習慣的患者或酗酒患者；⑨在試驗入組時處于妊娠期或正在哺乳期的患者。

1.5 治療方法

治療1組：西藥方案采用由正大天晴制藥生產的恩替卡韋分散片0.5 mg，國藥準字H20120039，每日1次餐前2 h定時空腹服用，每次1粒；健脾清化方，蒼術12 g，白術9 g，茵陳9 g，茯苓9 g，陳皮9 g，制半夏9 g，延胡索6 g，炒谷芽12 g。若病例中的肝郁氣滯較為甚者加用郁金9 g，焦梔子9 g；若病例中肝膽濕熱較為甚者加用干垂盆草15 g,虎杖9 g；若病例中瘀血阻絡較為甚者加用丹參6 g,桃仁9 g；若病例中陰虛火旺較為甚者加用生地黃12 g,南沙參15 g。

治療2組：西藥方案采用由正大天晴制藥生產的恩替卡韋分散片0.5 mg，國藥準字H20120039，每日1次餐前2 h定時空腹服用，每次1粒；肝蘇顆粒(由四川古藺肝蘇制藥公司生產，國藥準字20141020)，每日3次餐后服用，每次1包水沖服。

對照組：給予0.5 mg恩替卡韋分散片(國藥準字“H20120039”)治療，此藥為正大天晴制藥產品，1次/d，1粒/次，餐前2 d按時空腹服用。

3組療程均為48周。

1.6 觀察指標

證候積分的評價根據主癥進行相關中醫積分的評定，參考2012年發表的權威文獻《慢性乙型肝炎中醫診療專家共識》[5]，包括：①脅肋部位脹痛；②情緒抑郁；③納差或食后胃脘脹滿；④乏力倦怠。根據所選主癥發生程度的嚴重性進行計算，0分解讀為無，2分解讀為偶爾出現，4分解讀為經常出現，6分解讀為持續出現。

采用全自動生化儀測定生化功能；采用Cobas分子診斷儀(羅式)定量測定HBV-DNA；并且使用全自動酶標儀進行血清HBsAg、HBeAg的測定。

1.7 療效評價標準

病例經過核苷酸類抗病毒治療后的應答療效標準，于結束治療周期后，根據2015年出版的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]進行相關評價，具體采用HBeAg出現陰轉的情況、HBV-DNA出現陰轉的情況和ALT出現復常的情況。(1)發生完全應答：在療程結束后，均滿足上述3個條件；(2)發生部分應答：經、在療程結束后，僅滿足3個條件中的1～2項；(3)無應答：上述3個條件均未滿足。總應答率=完全應答率+部分應答率。

1.8 統計學方法

采用統計學軟件SPSS20.0進行統計學分析,在數據資料方面，由“均數±標準差”來呈現計量數值，并對其實施t檢驗，對計數數值實施卡方檢驗，P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 3組慢性乙肝患者臨床應答率比較

3組病例在的應答情況經過數據分析，總應答率方面,治療1組與治療2組優于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 3組慢性乙肝患者臨床應答率比較(例)

2.2 3組慢性乙肝患者中醫證候積分改善情況比較

3組研究對象中醫證候積分方面，相較于未干預時，干預后3組差異具有統計學意義(P<0.05)，此外對比兩組干預后發現，相較治療2組，治療1組差異具有統計學意義(P<0.05)；相較對照組，治療2組和治療1組差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 3組慢性乙肝患者中醫證候積分改善情況比較分)

2.3 3組慢性乙肝患者患者生化功能(ALT、AST，TBIL)改善情況比較

3組研究對象肝功能(血清TBIL、ALT與AST水平)對比方面，相較未干預時，干預后3組差異具有統計學意義(P<0.05)，同時相較治療2組，治療1組差異具有統計學意義(P<0.05)；相較對照組，治療2組和治療1組差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 3組慢性乙肝患者生化功能(ALT、AST及TBIL)改善情況比較

2.4 3組HBV-DNA定量對比情況

在此項指標上，相較未干預時，干預后3組差異具有統計學意義(P<0.05)，在第4周、12周、24周，相較對照組，治療1組差異具有統計學意義(P<0.05)，在第4周、12周的HBV-DNA水平上，相較治療2組，治療1組差異具有統計學意義(P<0.05)，在第4周、24周的HBV-DNA水平上，相較對照組，治療2組差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 3組慢性乙肝患者HBV-DNA降低情況比較

2.5 3組慢性乙肝患者血清HBsAg定量降低情況比較

在此項指標上，相較未干預時，干預后的3組差異具有統計學意義(P<0.05)，其中在干預后，相較對照組，另兩組差異具有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 3組慢性乙肝患者血清HBsAg定量降低情況比較

3 討論

慢性乙肝在中醫學理論中歸屬于“脅痛”“黃疸”等范疇，傳統醫家認為本病的病因可能是情志不遂、飲食不節、外感濕熱疫毒及勞欲久病等多個方面[6]，在中醫學的觀念中，肝的最重要的功能是疏泄，其性喜愛條達，同時厭惡抑郁；而運化是脾的最重要的功能之一，因此脾是人體后天最根本的臟腑，也為人體氣血由水谷進行生化而來的源頭之臟腑。慢性乙型肝炎的病因病機，大多為感受了濕熱疫毒，加上肝氣的郁結所導致。而郁怒容易損傷肝臟，導致肝臟的疏泄功能失去正常，而肝木乘脾土，長此以往則損耗脾氣。脾失健運則導致氣血生化的源頭匱乏，易致肝血缺乏，而肝則失去了營血的濡養[7]。張仲景在《金匱要略》中曾經提及：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”[8]，邪留長久則必定會帶來正氣的耗損，因此正氣不足是本病的根本。健脾為主，以清化余邪為輔為治療本病的方法之一。

本臨床研究以健脾清化方為主方，此方為通過中國中醫科學院中藥學院中醫傳承輔助系統將上海市名中醫陳建杰教授治療慢性乙肝的有效經驗方經過數據萃取獲得，本方組成為：蒼術12 g，白術、茵陳、茯苓、陳皮、制半夏各9 g，延胡索6 g，炒谷芽12 g，方中蒼術是本方的君藥，功擅在燥脾強胃，李中梓在《本草通玄》中指出：“發汗而去風、寒、濕，下氣而消痰、食、水”[9]。白術、茯苓與茵陳共為臣藥，白術、茯苓能夠健脾除濕，攻補兼施，尤為擅補后天之根本；佐以陳皮及半夏，陳皮作用在于理氣行滯、健脾消食，半夏能夠燥濕化痰，消痞散結，延胡索理氣止痛，調和藥性，炒谷芽和中消食，健脾開胃。諸藥合用，共奏健脾化濕，清化余毒的作用。

健脾清化方以蒼術、白術、茵陳、茯苓、陳皮、制半夏、延胡索及炒谷芽為主要方藥構成，現代藥理學研究表明，蒼術中的蒼術素含量較高，其具備的保肝抗炎的作用較為顯著，同時其具有的β-桉葉醇、茅術醇在大小鼠的模型實驗中抗肝毒活性較強，同時實驗也表明，其有效成分寡糖類及其他糖類具有明顯的保肝作用[10]；白術和茯苓屬于補脾類藥物，白術中對于保肝的有效成分是白術揮發油和多糖類物質，實驗證明能明顯改善小鼠肝損害模型的病理組織結構，同時其中的成分PRAM2具有顯著的抗氧化作用，另外白術多糖對于免疫調節的作用也較為明顯[11-13]；茯苓的有效成分茯苓多糖能夠降低血清中肝酶水平，同時降低乳酸脫氫酶，而且茯苓多糖可以使病人IL-6與TNF-α這兩類炎性因子下降，此外也有研究表明茯苓多糖兼具備了很強的對免疫系統的調節作用，研究表明茯苓不僅能夠增強患者的非特異性免疫，還能提高特異性免疫系統的能力，茯苓多糖可以提高小鼠外周血免疫球蛋白IgA、IgG和IgM的合成[14]；陳皮中的橘皮素有抗炎保護肝腎的作用，網絡藥理學研究表明，陳皮能夠影響大量的炎性通路，其中涉及乙肝相關通路[15]；半夏的有效成分包括糖類、有機酸類、揮發油類、黃酮類等，其藥理作用主要有抗腫瘤抗炎抗菌等[16]；延胡索中含有延胡索乙素，實驗證明能夠對肝損傷模型具有良好的改善作用，可以減少肝損傷小鼠的轉氨酶水平，緩解肝組織變性的發生發展[17]；谷芽的有效成分谷芽多糖具有抗氧化作用。

本臨床對照研究數據分析發現，在本病的總應答率和HBsAg的影響方面，經過數據萃取挖掘的陳建杰教授的核心方健脾清化方聯合恩替卡韋的治療1組和肝蘇顆粒聯合恩替卡韋的治療2組的方案較單用恩替卡韋的純西藥對照組均表現出較好的結果，而在對中醫證候積分的影響方面以及對患者肝功能(血清ALT、血清AST、血清TBIL)的干預程度方面，健脾清化方聯合恩替卡韋的中西醫結合治療方案優于對照組，且優于以肝蘇顆粒聯合恩替卡韋的治療方案，而在對HBV-DNA的影響方面，健脾清化方聯合恩替卡韋治療在第4、12、24周優于對照組且在第4、12周優于治療2組，肝蘇顆粒聯合恩替卡韋在第4、24周優于對照組。

根據上述數據分析我們可以總結，健脾清化方聯合恩替卡韋的治療方案，對于肝郁脾虛型慢性乙型肝炎的患者，可以對患者的臨床證候可以更好地改善，同時能夠提高對于慢性乙肝患者的應答率，積極改善患者的生化功能，對早期乙肝病毒的抑制具有積極的作用，故值得進一步加大樣本量的運用。