不同方案潑尼松治療兒童原發性腎病綜合征的療效及復發危險因素分析

耿海云 陳朝英 涂娟 李華榮 杜培瑋 夏華 于曉寧

（首都兒科研究所附屬兒童醫院腎臟內科，北京 100020）

原發性腎病綜合征是兒童常見的腎小球疾病，發病率為（2~7）/10萬［1］，盡管近90%的患兒應用糖皮質激素有效，且激素敏感型腎病綜合征（steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS）遠 期預后良好［2］，但約80%~90%的SSNS患兒會經歷復發［3］。糖皮質激素用于腎病綜合征已有半個多世紀［4］，人們仍在不斷探索糖皮質激素應用于腎病綜合征的更優治療方案，期望減少復發及糖皮質激素和免疫抑制劑的應用。

有研究顯示：一組患兒應用潑尼松龍60 mg/m2治療4周后改為40 mg/m2隔日應用4周，另一組應用潑尼松龍60 mg/m2治療至尿蛋白轉陰3 d后（尿蛋白轉陰中位時間2周）改為40 mg/m2隔日應用至完全緩解，后者復發頻率更高［5］。2012年改善全球腎臟病預后組織［6］及2016年中華醫學會兒科學分會腎臟學組［7］制定的循證指南均推薦潑尼松龍60 mg/m2或2 mg/kg應用4~6周后逐漸減量。潑尼松（龍）誘導緩解期由4周延長至6周是否會減少復發尚不清楚。該研究比較足量潑尼松應用4周或6周方案對復發的影響，并探討復發的危險因素，從而為制定更優的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取2017年12月至2019年5月于我院腎臟內科住院治療的初發原發性腎病綜合征患兒為研究對象。納入標準：根據中華醫學會兒科學分會腎臟學組制定的《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）》［7］，納入初次發病診斷為單純型原發性腎病綜合征的患兒，年齡1~18歲，患兒家屬知情同意。排除標準為存在以下1種或多種情況：潑尼松誘導緩解期出現復發、激素耐藥型腎病綜合征、先天性腎病綜合征、繼發性腎病綜合征。該研究已通過我院醫學倫理委員會審核（SHERLL2017024）。

1.2 分組及治療方法

在腎臟內科病房安排2個醫療小組，輪流收治原發性腎病綜合征患兒。第1醫療小組收治患兒納入短療程組，潑尼松（5 mg/片，生產廠家：天津力生制藥股份有限公司，批號：國藥準字H12020123）應 用 方 法：2 mg/(kg·d)（最 大 量60 mg）分2~3次口服，尿蛋白轉陰后改晨起頓服，應用4周；第2醫療小組收治患兒納入長療程組，潑尼松應用方法：2 mg/(kg·d)（最大量60 mg）分2~3次口服，尿蛋白轉陰后改晨起頓服，應用6周。此后兩組患兒均改為2 mg/kg（最大量60 mg）隔日應用4周，此后逐漸減量，每月約減10%，總療程9~12個月［7］。病程中如出現遲發耐藥或頻復發且復發時潑尼松用量較高者，擬加用免疫抑制劑。兩組患兒其他輔助治療方案保持一致，血小板增多者應用雙嘧達莫治療，有高凝狀態者應用肝素抗凝。

1.3 樣本量估算

根據既往研究［3］預估短療程組復發率為85%，長療程組復發率為56%，設α=0.05（雙側），β=0.20，兩組病例數之比為1∶1。利用PASS 11軟件計算得到兩組的樣本量均為39，假定研究對象的失訪率為20%，則每組所需樣本量至少49例。因此本研究計劃每組至少納入49例患兒。

1.4 觀察項目

該研究隨訪1年，研究開始時及用藥后每月門診復診監測血常規、尿常規、24 h尿蛋白定量。每3個月監測實驗室指標，包括肝功能、腎功能及白蛋白、血脂、總膽固醇水平。記錄尿蛋白轉陰時間、維持緩解時間（自尿蛋白轉陰至首次復發的間隔時間）、復發情況及感染、高血壓、高血糖及眼科相關等不良反應。

1.5 診斷標準

主要參照中華醫學會兒科學分會腎臟學組制定的《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）》進行診斷［7］：（1）腎病綜合征：24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0，且血清白蛋白≤25 g/L；（2）緩解：尿蛋白定量<150 mg/d，或連續3 d單次尿常規蛋白<1+；（3）激素敏感：潑尼松2 mg/(kg·d)（最多60 mg）治療4周內尿蛋白轉陰；（4）激素耐藥：潑尼松2 mg/(kg·d)（最多60 mg/d）治療4周尿蛋白未轉陰；（5）復發：緩解后又出現24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0或連續3 d尿蛋白≥3+；（6）頻復發：指病程中半年內復發≥2次，或1年內復發≥4次。激素性高眼壓的診斷參考文獻［8］：發生在眼部或全身使用糖皮質激素后，引起眼壓升高，眼壓超過2.74 kPa（21 mm Hg）或兩眼眼壓差值>0.67 kPa（5 mm Hg）。

1.6 統計學分析

采用SPSS 25.0統計軟件對數據進行統計分析。不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數或百分率（%）表示，兩組比較采用卡方檢驗或校正卡方檢驗。兩組維持緩解率的比較采用Kaplan-Meier生存曲線及log-rank檢驗。復發的危險因素分析采用單因素Cox回歸分析，取α=0.2，P<0.2的因素及既往研究提示有意義的因素納入多因素Cox回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

研究期間短療程組、長療程組各初步納入65例原發性腎病綜合征初發患兒。短療程組剔除21例，包括6例因診斷為腎炎型腎病綜合征，10例診斷為激素耐藥型腎病綜合征，4例緩解后潑尼松應用4周內出現復發，1例失訪。長療程組剔除20例，包括3例診斷為腎炎型腎病綜合征，8例診斷為激素耐藥型腎病綜合征，7例緩解后潑尼松應用4周內出現復發，2例失訪。最終短療程組44例、長療程組45例共89例完成1年隨訪納入統計分析。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組復發情況的比較

隨訪1年內，短療程組16例患兒復發，共復發21例次；長療程組10例患兒復發，共復發15例次。前3個月短療程組復發率高于長療程組（P=0.032）。短療程組1例因頻復發加用免疫抑制劑環孢素A；長療程組1例因頻復發加用環磷酰胺，1例頻復發后轉為遲發耐藥加用免疫抑制劑環孢素A。隨訪1年時，兩組維持緩解率比較差異無統計學意義（χ2=2.453，P=0.117，圖1）；兩組維持緩解時間、復發頻率、頻復發率及加用其他免疫抑制劑治療率的比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組復發情況的比較

圖1 兩組患兒Kaplan?Meier生存分析

2.3 不良反應觀察

兩組的最常見的不良反應均為感染。短療程組呼吸道感染26例次，胃腸炎3例次；長療程組呼吸道感染36例次，胃腸炎1例次。兩組均沒有因感染需要住院治療或停止潑尼松治療者。潑尼松治療2個月內，短療程組、長療程組分別有13例、12例患兒眼壓增高，予降眼壓藥物對癥治療，1~2周所有患兒眼壓均降至正常。兩組患兒均未發現高血壓、高尿糖、高血糖、白內障、青光眼者。兩組均未見骨折發生。隨訪1年內無嚴重不良反應需要停藥者。

2.4 復發危險因素

以緩解后是否復發為因變量，以性別（男/女）、起病年齡（≥6歲/<6歲）、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、總膽固醇、血小板計數、尿蛋白轉陰時間、潑尼松誘導緩解時間（6周/4周）為自變量進行單因素Cox回歸分析，將單因素Cox回歸分析顯示P<0.2的自變量，即起病年齡≥6歲、24 h尿蛋白定量、潑尼松6周誘導緩解及既往研究提示有意義的變量尿蛋白轉陰時間納入多因素Cox回歸分析。結果顯示起病年齡≥6歲患兒的復發風險是6歲以下患兒的3.217倍（P=0.010），24 h尿蛋白定量每增加1 mg/kg，復發風險增加至1.009倍（P=0.035），見表3~4。

表3 緩解后首次復發的單因素Cox回歸分析

表4 緩解后首次復發的多因素Cox回歸分析

3 討論

本研究觀察到將足量潑尼松治療方案由4周延長至6周后，可以降低前3個月內復發風險，但1年觀察期內未降低復發風險。Norero等［9］研究亦顯示激素應用12周（每日60 mg/m2應用6周繼之隔日應用6周）較應用8周（每日60 mg/m2應用4周繼之隔日應用4周）18個月的觀察期內并未減少復發。但包含325例SSNS的回顧性研究顯示，與短療程方案相比，12周的治療方案［2 mg/(kg·d)應用6周，1.5 mg/kg隔日應用6周］可使復發風險下降44%［10］。

本研究不良反應的觀察限于感染、高血壓、高血糖、眼科檢查等，客觀記錄治療期間感染發生的情況，但難以確定感染與潑尼松應用的相關程度。兩組患兒感染和高眼壓發生的差異均無統計學意義，均無嚴重不良反應需要住院治療或停藥者。

本研究Cox回歸模型多因素分析顯示，起病年齡≥6歲為復發的獨立危險因素。這一結果與Mishra等［11］的研究結果不同，他們發現1~3歲起病的患兒復發風險是6歲以上起病的患兒的2.99倍。二者結果差異是否與種族相關尚不確定。亞洲地區調查顯示兒童原發性腎病綜合征好發年齡為6歲以下［12］。6歲以上的患兒可能需要注意除外繼發因素或非微小病變病理類型。本研究入組的所有患兒在初發或以后的隨訪中均未發現繼發因素。1例患兒復發2次后轉為遲發耐藥行腎組織活檢提示為微小病變。Webb等［13］也發現與6歲以上患兒相比，5歲以下的患兒首次發病后的維持緩解時間更長（HR=0.72，95%CI：0.50~1.05），本研究結果與之相似。既往研究顯示尿蛋白轉陰時間越長，其復發風險越高［11，14-15］，因此本研究Cox回歸多因素分析納入了尿蛋白轉陰時間。本研究結果未顯示出尿蛋白轉陰時間與復發的相關性，可能與病例入選標準不同有關。上述研究SSNS的定義為足量潑尼松治療6周內尿蛋白轉陰，但本組資料SSNS的界定標準為4周，而且92.8%患兒于2周內尿蛋白轉陰。本研究顯示長療程（6周）可降低3個月內的復發率，但未顯示可降低1年內復發風險。另外本研究發現24 h尿蛋白定量水平越高，其復發的風險越大。國內既往研究也發現初次發病24 h尿蛋白定量水平高是復發的危險因素［16］。

總之，對于SSNS，本研究結果顯示初始潑尼松治療方案中，將足量潑尼松治療方案由4周延長至6周可降低前3個月內的復發風險，而1年觀察期內未減少復發。起病年齡6歲或以上及高水平尿蛋白量是1年內復發的獨立危險因素。這是一個非隨機對照的單中心的研究，有待更大樣本量的隨機對照研究進一步探討。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突關系。