中性粒細胞與淋巴細胞比值、超敏C 反應蛋白和抑郁癥自殺風險的相關性

陳柯，張迎黎通信作者*)

(1.濟寧醫學院，山東 濟寧 2 720672；2.深圳市康寧醫院，廣東 深圳 518000)

0 引言

抑郁癥是常見的精神疾病，嚴重時會導致自傷自殺行為，給家庭和社會造成了嚴重的負擔。目前抑郁癥的病因尚不明確，且其與自殺行為方面的研究相對較少，缺乏客觀的生物指標來進行針對性的預防及診療。近年來，炎癥在抑郁癥自殺中發揮的作用受到關注，有研究發現免疫反應與抑郁癥自殺風險相關，炎癥細胞因子的異常水平被認為是抑郁癥患者自殺未遂潛在預測因素[1]。臨床研究表明，與抑郁癥患者自殺行為發生有關的腦區內炎癥細胞因子水平顯著高于普通人[2]。因此，探索炎癥因子與抑郁癥自殺風險的關系有助于及早識別高危患者，早期進行危機干預。hs-CRP 是對低度炎癥的靈敏和動態標志物，是區分低水平炎癥狀態的血清學靈敏指標。NLR 被認為是低度炎癥的新指標，也是神經免疫疾病臨床結果的預測指標[3]，可從白細胞計數中得出，檢測價格低廉且快捷，且其作為兩種不同免疫途徑的產物計數之比，反映兩種免疫途徑，受未知因素的影響較小，與其他白細胞參數或其他廣泛使用的標記物相比，NLR 對炎癥的信息可能更豐富[4]。目前關于NLR、hs-CRP 與自殺行為相關的實證研究數據較少[5]。本研究通過分析NLR、hs-CRP 在不同自殺風險程度的抑郁癥患者中的差異，探索NLR、hs-CRP 在抑郁癥自殺行為中的作用，以對這部分進一步研究提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選 取2019 年12 月1 日 至2021 年8 月31日在深圳市康寧醫院的住院患者，由兩名主治醫師以上級別的醫師按照 ICD-10(International Classification of Disease-10)中抑郁癥的診斷標準篩選入組。入組標準：(1)年齡18-55 歲，不限制性別；(2)符合國際疾病與相關健康問題ICD-10 抑郁癥診斷標準；(3)取得知情同意者；(4)有足夠的視聽水平和理解能力；(5)右利手。排除標準：(1)有腦梗死、腦外傷等其他器質性腦部疾病，有免疫系統、腫瘤等嚴重的軀體疾病，有精神發育遲滯、唐氏綜合征及癡呆等；(2)曾有躁狂或輕躁狂發作；(3)在懷孕或哺乳期間的婦女；(4)近1 月內曾接受抗精神病藥、抗抑郁劑、心境穩定劑、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥、抗生素或MECT 治療者；(5)煙草、酒精及其他精神活性物質濫用者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況收集

對患者評定一般資料收集表，包括姓名、年齡、性別、婚姻、學歷、職業、首次發病年齡、總病程時間、首發/復發抑郁、抑郁發作次數、本次病程持續時間、自殺未遂次數等。

1.2.2 臨床量表評定

(1)漢密爾頓抑郁量表17 項(Hamilton Depression Scale，HAMD-17)：廣泛應用于臨床，可以較好地反映抑郁嚴重程度。由經過專業培訓的評定者通過交談、觀察等方式評定。HAMD 總分<7 分正常；7-17 分為可能有抑郁；17-24 分為肯定有抑郁；>24 分為嚴重抑郁。

表1 不同自殺風險組抑郁癥患者血清hsCRP、NLR 水平比較(±s)

表1 不同自殺風險組抑郁癥患者血清hsCRP、NLR 水平比較(±s)

?

(2)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)：是臨床常用的評定焦慮狀態的量表之一，可以較好地反映焦慮嚴重程度。HAMA 總分小于7分沒有焦慮；總分超過14分肯定有焦慮；超過21分，肯定有明顯焦慮；超過29 分可能為嚴重焦慮。

(3)《簡明國際神經精神訪談(the MINI-International Neuropsychiatric Interview)》：是由Sheehan 和Lecrubier編制的一種簡單、有效且可靠的定式訪談性工具[6]，在臨床上被廣泛應用。主要包括6 個條目，得分相加后即為量表總分。根據總分將患者分為低、中、高自殺風險組：總分0-5 分為低自殺風險組，6-9 分為中自殺風險組，≥10 分為高自殺風險組。

1.2.3 實驗室檢測測定

(1)hs-CRP 測定

在患者入院后的次日晨起約7:00 抽取空腹肘靜脈血5mL，自然狀態下放置2 小時后，3000r/min，離心10min，分離出上清，使用自動生化分析儀及其配套的試劑檢測，采用免疫比濁法測定血清hs-CRP 水平，并記錄下來。

(2)NLR 測定

在患者入院后次日晨起約7:00 抽取受試者空腹肘靜脈5mL，置入EDTA-K2 真空抗凝管，混勻放置5 分鐘再次混勻，置入XS-1000i 全自動血細胞分析儀中進行全血細胞計數。根據中性粒細胞數目與淋巴細胞數目計算計算NLR。

1.3 統計學處理

采用 SPSS 26.0 軟件進行統計學分析和處理。計量資料使用均數± 標準差(±s) 表示，計數資料使用百分比(n%)表示。將抑郁癥患者按照MINI 自殺量表評分分為低、中、高自殺風險組，通過單因素方差分析(F 檢驗)比較不同自殺風險組血清學指標及臨床特征，三組之間再兩兩比較行LSD-t檢驗。計數資料的組間比較采用χ2檢驗；計量資料與計數資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗；不同觀察變量之間關系探討采用pearson 相關分析；行ROC 曲線以確定hs-CRP、NLR 預測抑郁高自殺風險的截點值，計算其靈敏度及特異度。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同自殺風險組患者hs-CRP、NLR 比較

低、中、高自殺風險組在hsCRP(P<0.05)、NLR(P<0.05)水平上的差異均有統計學意義。患者自殺風險越高，hsCRP、NLR 水平越高。見表1。

2.2 有無自殺未遂史抑郁癥患者hsCRP、NLR 水平比較

將患者根據既往自殺未遂次數分為兩組：有自殺未遂史組(自殺未遂次數為≥1)和無自殺未遂史組(自殺未遂次數<1)兩組之間在hs-CRP、NLR(P<0.05)、NLR(P<0.05)上差異均有統計學意義。有自殺未遂史的患者hsCRP、NLR 水平均高于無自殺未遂史的患者。見表2。

表2 有無自殺未遂史抑郁癥患者血清hsCRP、NLR 水平比較(±s)

表2 有無自殺未遂史抑郁癥患者血清hsCRP、NLR 水平比較(±s)

?

2.3 抑郁癥患者血清hs-CRP、NLR 相關性分析

將hs-CRP 和NLR 與MINI 自殺總分、HAMD總分、HAMA 總分進行相關性分析，hs-CRP 水平和自殺量表總分呈正相關，差異有統計學意義(P<0.05)；與既往自殺未遂次數、HAMA 總分、HAMD 總分差異無統計學意義(P>0.05)。NLR 與自殺量表總分、HAMD 總分呈正相關，差異有統計學意義(P<0.05)；與自殺未遂次數、HAMD 總分差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 血清hsCRP、NLR 水平與抑郁癥患者臨床特征相關性分析

2.4 NLR、hs-CRP 預測高自殺風險組的ROC 曲線

根據MINI 自殺量表評分，將抑郁癥患者分為輕中度自殺風險組(0-9 分) 和高度自殺風險組(10-33 分)，hs-CRP 對高自殺風險組預測曲線分析，曲線下面積為 0.597，hs-CRP 對高自殺風險組的預測截點為0.445，敏感度為 0.654，特異度為0.555。NLR 對高自殺風險組預測曲線分析，曲線下面積為0.623，NLR 對高自殺風險組的預測截點為1.585，敏感度為0.635，特異度為0.655。見圖1。

圖1 hs-CRP、NLR 對高自殺風險預測的ROC 曲線

3 討論

抑郁癥是一種常見而復雜的疾病，與顯著的殘疾、社會負擔和生活質量下降有關，嚴重時會導致自殺行為[7]。傳統有關于抑郁癥發病機制的相關研究表明，抑郁癥與中樞神經系統、免疫反應和血管反應有關[8]。自殺目前被認為是一種促炎狀態，有研究表明，自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡和多發性硬化等與自殺死亡風險增加及和自殺意念發生率更高有關[9,10]，這表明炎癥細胞因子可能在抑郁癥的自殺行為中占據重要的地位，可能是抑郁癥自殺行為有效的生物標志物，但其檢測的高成本以及檢測的準確性限制了其在抑郁癥臨床醫療中的作用發揮。而白細胞計數是一種廉價且常用的炎癥標志物，是慢性炎癥的一種預測指標，NLR 可以從白細胞計數中獲得，成本低廉、使用常規、可頻繁測試并快速得到結果，適合作為炎癥反應的標志物用來研究。

在本研究中，高自殺風險的抑郁患者的NLR水平高于中、低自殺風險患者；有自殺未遂史的抑郁患者NLR 高于既往無自殺未遂史的抑郁患者；此外，血清NLR 水平與自殺量表總分回歸分析中，我們的研究顯示NLR 是自殺企圖的顯著預測因子，并且可以看到較高的HAMD 評分與較高的NLR 值相關。既往研究發現，NLR 的增加與炎癥細胞因子的升高和氧化應激有關，NLR 與心臟病[11]、糖尿病[12]、高血壓和一些惡性腫瘤[13]有關。也有其他相關研究表明NLR 是精神疾病的良好預測因子，精神分裂癥[14]和阿爾茨海默病[15]患者的NLR 與對照組相比較高。壓力和抑郁會增加白細胞和中性粒細胞的水平，且會降低淋巴細胞的值[16]。有研究對抑郁癥患者NLR 進行了檢測，發現相比對照組，抑郁癥組的NLR 明顯升高[17]。但現階段較少有研究評估重度抑郁癥患者NLR 和自殺之間的聯系。根據我們的研究結果，NLR 可能是抑郁狀態的標志物，其不僅能反映出抑郁的程度還能反映出自殺風險的高低。本研究發現，NLR對高自殺風險抑郁癥患者的預測最佳臨界點為1.585，當NLR 大于1.585 時，對于高自殺風險的抑郁癥預測的靈敏度為0.635，特異度為0.655。NLR與自殺風險程度有關，自殺風險性越高，NLR 越高，這與 Ekinci[18]及ángela Velasco[19]的研究相一致，而ángela Velasco 等人的研究認為NLR 預測自殺未遂的最佳臨界點為1.59，本研究結果與之高度接近，這表明NLR 可能是抑郁癥自殺行為的一個有價值的生物標志物。鑒于此結果，我們建議未來進行更多的前瞻性研究，以確定高NLR 是抑郁癥患者自殺企圖的原因還是結果。

在本研究中，hs-CRP 的升高也與自殺風險的升高呈正相關，這與Kuldeep Kumar 等人的結果一致[20]，Kuldeep Kumar 等人對有自殺傾向的抑郁癥患者和健康對照者的hs-CRP 和NLR 水平進行了比較，結果發現，與健康對照組相比，抑郁自殺受試者的hs-CRP 和 NLR 水平顯著升高。本研究中兩種炎癥標志物的結果均與其一致，但與NLR 相比，hs-CRP 和自殺之間的聯系要弱于自殺和NLR 之間的聯系。與沒有自殺企圖史的抑郁患者相比，有自殺企圖史的抑郁患者的hs-CRP 水平高于沒有自殺企圖史的抑郁患者40%。有學者Courtet 發現高自殺意念患者與低自殺意念患者CRP 水平有顯著差異，CRP 與自殺未遂風險的增加有關，CRP 可能是有自殺企圖史的特征標記[21]。既往研究發現低度炎癥的患者中，hs-CRP >3mg/L 存在自殺未遂的重大風險[22]。本研究發現，hs-CRP 預測抑郁癥高自殺風險的最佳臨界點為0.445，當hs-CRP 大于0.445mg/L 時，對于抑郁癥自殺高風險的預測的靈敏度為0.654，特異度為0.555；這表明hs-CRP可能與自殺風險程度有關，自殺風險越高，hs-CRP越高。我們的結果表明，NLR 和hs-CRP 可能與抑郁癥患者自殺行為存在重要關系。但本研究仍存有許多不足之處 ：第一、未考慮幾個可能在抑郁癥和炎癥過程相互作用機制中發揮作用的混淆因素，包括每個患者的確切BMI 值、吸煙狀況等；第二、本研究僅測量基線期hs-CRP、NLR 水平，未能繼續追蹤患者在抑郁癥狀緩解之后體內hs-CRP、NLR 水平的變化。第三、本研究缺乏健康對照組和/或其他精神障礙組作為比較，樣本量較小且樣本來源單一，僅收取一醫院樣本，不能對不同民族、地域患者進行差別分析。因此，需要進一步的大范圍、前瞻性的研究來探索血清hs-CRP、NLR 與抑郁癥自殺風險相關性。