TACE聯合免疫治療在原發性肝癌治療中的近期療效及安全性研究

楊旭 ，陶杰，史政榮

（重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科，重慶 400016）

0 引言

原發性肝癌是我國發病率第四位的惡性腫瘤，死亡率居第三位，是常見的惡性腫瘤之一[1]。目前其治療措施眾多，根治性方案包括肝切除、肝移植、局部消融，姑息性方案有經動脈化療栓塞術（Transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、系統治療、放射治療等，系統治療包括免疫治療和靶向治療[2]。原發性肝癌起病隱匿，我國50%-60%的患者就診時處于中晚期，或因嚴重肝硬化導致肝儲備功能差，僅20%-30%的患者能夠根治性切除[3,4]。TACE是中晚期肝癌的主要治療方法，同時多種免疫治療藥物（納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗等）相繼獲批肝癌適應證，為晚期肝癌患者帶來治療的新突破，但二者聯合治療的報道極少。本研究旨在探索TACE聯合免疫治療在不可切除肝癌患者中的近期療效及安全性，提供肝癌治療的新方向。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2019年1月至2020年8月我院肝膽外科首次診治的31例原發性肝癌患者臨床資料，病例均達到原發性肝癌的臨床或病理診斷標準。納入標準：不滿足根治性切除要求或不愿接受手術治療，肝功能Child-Pugh分級為A級或B級，治療前未接受針對肝癌的任何治療措施，至少有一個能測量的可評價病灶。排除標準：存在TACE或免疫治療的禁忌證，伴有其他嚴重疾病，合并其他惡性腫瘤，臨床資料、輔助檢查資料或隨訪資料不完整。所有患者根據治療方案不同分為聯合組（TACE聯合免疫治療，n=15）和介入組（僅TACE治療，n=16）。本研究經醫院倫理委員會批準，并獲得患者及家屬的知情同意。

1.2 治療方法

介入組僅行TACE治療，定位單側股動脈，以Seldinger技術穿刺插管，置入導管鞘，使用RH導管行腹腔干、腸系膜上動脈造影，根據術前影像學結果決定是否尋找其他供血動脈，明確病灶數目、分布、大小及血供，然后超選腫瘤供血的靶血管，注入多柔比星、雷替曲賽、奧沙利鉑等化療藥物，同時根據腫瘤大小、血供情況和治療目的選擇不同栓塞劑，如碘化油、PVA顆粒、空白微球等，以阻斷腫瘤供血動脈。術后常規予以保護肝功能、質子泵抑制劑抑酸、補液等治療，穿刺處鹽袋加壓8小時，囑患者臥床24小時。根據患者的治療反應、影像學評估結果及不良反應嚴重程度，決定TACE治療次數。

聯合組在TACE基礎上，第一次TACE術前1-2天開始予以免疫治療（卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗或信迪利單抗200mg），每21天給藥1次，藥物不可耐受或疾病進展則終止給藥，結束隨訪。

1.3 觀察指標及隨訪

TACE術后1周內觀察患者栓塞綜合征（如發熱、惡心、嘔吐、肝區悶痛、腹脹、厭食）、肝膿腫、肝腎功能損傷、骨髓抑制等發生情況，治療過程中觀察心肌損傷、皮疹、瘙癢、腹痛腹瀉、甲功異常、疲勞等免疫相關不良反應的發生情況。根據美國國家癌癥研究所常見不良事件評價標準（CTCEA）5.0版本進行不良反應分級。

所有患者開始治療后隨訪1年或至患者死亡，每4-6周行相關輔助檢查進行隨訪，包括腫瘤標志物、血常規、血生化、心肌損傷標志物、凝血功能、甲功、增強CT或增強MRI、心電圖等，并進行療效評估，比較兩組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（（disease control rate, DCR）、無進展生存時間（開始治療至出現疾病進展的時間，progression free survival, PFS）、1年生存率，以及不良反應發生率等。

評估近期療效時，采用修訂的實體腫瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solidtumors，mRECIST）：（1）完 全 緩 解（complete response，CR），所有選定的可評價病灶動脈期強化消失；（2）部分緩解（partial response，PR），以所有選定的可評價病灶直徑總和為基線，動脈期強化直徑總和至少縮小30%；（3）疾病進展（progressive disease，PD），所有選定的可評價病灶動脈期增強的總直徑最小值為參考，直徑總和（動脈期增強）至少增加20%，或出現新病灶；（4）疾病穩定（stable disease，SD），不符合 CR 或 PD的病例，即縮?。?0%或增加＜20%?？陀^緩解率=完全緩解和部分緩解的例數之和/總例數，疾病控制率=客觀緩解率 +疾病穩定的例數/總例數。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0統計學軟件，以均數±標準差表示計量資料，并檢驗其是否滿足正態分布，使用獨立樣本t檢驗進行兩組間差異的比較；計數資料的組間采用Fisher 確切概率法進行差異比較，中位無進展生存時間采用Kaplan-Meier法生存分析，并描繪生存曲線。如果P＜0.05，則為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

本研究共納入31例患者，均獲得完整隨訪，其中男性25例，女性6例，年齡38-71歲，CNLC 分期Ⅰ a 期 3 例，Ⅰ b 期 10 例，Ⅱ a 期 2 例，Ⅱ b 期3 例，Ⅲ a 期 11 例，Ⅲ b 期 2 例。其中聯合組 15 例，介入組16例，兩組患者基線資料對比見表1。兩組患者性別、年齡分布、CNLC分期、Child-Pugh分級、腫瘤最大徑、甲胎蛋白、TACE治療次數等的差異均無統計學意義。

表1 聯合組與介入組患者基線資料

2.2 近期療效分析

介入組無CR病例，PR3例，SD 3例，PD 10例，ORR 18.8%（3/16），DCR 37.5%（6/16）； 聯合 組 CR 1例，PR 4例，SD 5例，PD 5例，ORR 33.3%（5/16），DCR 66.7%（10/15）。聯合組總體有效率及疾病控制率均高于介入組，但差異無統計學意義。（見表2）

表2 兩組患者近期療效

2.3 生存分析

介入組1年生存率37.5%（6/15），聯合組1年生存率60%（9/15），聯合組1年生存率高于介入組，差異無統計學意義（P=0.289）。以Kaplan-Merier方法分析兩組的PFS，介入組和聯合組患者中位PFS值分別為6.0（95%CI 3.4-8.6）個月和9.0（95%CI 7.2-10.8）個月，差異有統計學意義（χ2=4.803，P=0.028，圖1）。

2.4 不良反應

兩組患者TACE術后均出現栓塞綜合征的不同表現，腹痛、腹脹、發熱、惡心、嘔吐、血壓升高等，臨床癥狀較輕，予以對癥支持治療后均緩解，其中介入組兩例患者術后因排尿困難予以導尿。聯合組8例患者出現肝功能異常，6例患者出現骨髓抑制，其中1例患者骨髓抑制為3級不良反應，所有患者均無明顯皮疹、瘙癢、甲功異常、心肌損傷等免疫治療不良反應。介入組10例患者出現肝功能異常，4例患者出現骨髓抑制，其中1例患者肝功能異常為3級不良反應。兩組患者均無4級以上不良反應發生。

3 討論

不可切除的中晚期肝癌患者，主要采用TACE、靶向治療、免疫治療等方案，但治療效果有限，總體生存率偏低。TACE是不可切除肝癌患者的主要治療方法，其使用栓塞材料阻斷腫瘤血供，同時局部灌注化療藥物，兩者聯合起到抑制腫瘤生長的作用。既往研究表明，不可切除肝癌予以TACE治療，1年生存率 57%，2年生存率 31%，3年生存率26%，中位生存時間19.4個月[5-6]。免疫治療是近年來熱門的腫瘤療法，其通過阻斷PD-1與其受體PD-L1/PD-L2結合，恢復T細胞免疫活性，減弱腫瘤免疫逃逸、抑制腫瘤免疫耐受，從而發揮抗腫瘤作用[7]。既往一項肝癌隨機臨床試驗結果（CheckMate 459），免疫單藥治療ORR 15%，mPFS3.7個月，OS 16.4個月[8]。近年來，Nivolumab、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等免疫治療藥物相繼獲批肝癌適應證，在中晚期肝癌患者中應用廣泛。

晚期肝癌預后較差，聯合療法較單一治療通常療效更好，TACE聯合靶向治療、免疫治療聯合靶向治療均有研究證實[9-11]。TACE聯合免疫治療目前研究較少，CHAO J[12]等人曾報道一例45歲男性患者，初次診斷為右肝巨塊型肝癌（15×12cm），經TACE聯合Tislelizumab治療三個療程后，腫瘤體積明顯縮小，然后行根治性切除，且術后病檢提示腫瘤邊緣大量淋巴細胞浸潤。本研究初步證實了TACE聯合免疫療的療效，結果顯示：聯合組ORR 33.3%，DCR 66.7%，介入組ORR 18.8%，DCR 37.5%，聯合組近期療效高于介入組，但差異無統計學意義，進一步進行生存分析顯示，聯合組1年生存率及中位PFS均高于介入組，僅中位PFS差異具有統計學意義，可能與本研究納入病例數較少相關。關于TACE聯合免疫治療的機制，有研究表明，TACE可導致腫瘤局部壞死，釋放腫瘤抗原，被抗原提呈細胞識別后，腫瘤浸潤的細胞毒性CD8+T細胞增加，從而增強腫瘤特異性的免疫反應[13-15]。TACE術后外周血中Treg細胞數量減少，利于增強全身抗腫瘤免疫反應[16]。Montasser等人[17]通過對肝癌手術標本的研究，證實TACE增加肝癌組織中PD-1和PD-L1的表達，可通過TACE聯合免疫治療增強療效。

本研究安全性良好，無嚴重的4級不良反應發生，僅2例出現3級不良反應，發生率較高的栓塞綜合征、肝功能異常、骨髓抑制等予以對癥治療后均緩解，暫未觀察到明顯的免疫治療相關的不良反應，可能與本研究納入患者身體狀態好、樣本量較小有關。

綜上，TACE聯合免疫治療安全性良好，可提高近期療效，改善患者預后，為中晚期肝癌患者的有效治療方案。但本研究為小樣本的單中心回顧性研究，且隨訪時間較短，對遠期療效證據不足。關于TACE聯合免疫治療，目前有大量的臨床試驗正在進行中，期待高級別的循證醫學證據。