射血分數保留的心衰診治研究進展

水文彬 王 楠

1 寧夏醫科大學臨床醫學院,寧夏銀川市 750000; 2 甘肅省人民醫院

射血分數保留的心力衰竭(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)亦稱舒張性心力衰竭，是一種高度異質性的臨床綜合征,HFpEF患者具有不同的生物學表型和臨床表現。HFpEF患者典型臨床表現:液體潴留、呼吸困難、疲乏。心力衰竭分為射血分數保留的心衰(HFpEF)、射血分數輕度降低的心衰(HFmrEF)、射血分數降低的心衰(HFrEF),其中: LVEF≥50%為HFpEF,LVEF 40%～49%為HFmrEF,LVEF<40%為HFrEF。HFpEF常見危險因素:年齡(≥65歲)、肥胖(BMI>30)、高血壓病、心房顫動、糖尿病、慢性阻塞性肺病、絕經后女性、心肌缺血等[1]。HFpEF的發病率和死亡率較高,目前對于HFpEF的認識尚未明確,因而制約了HFpEF診治的規范性。本文通過對比總結射血分數保留的心衰患者病理生理機制、診治的最新進展,進而為射血分數保留的心衰的精準診治提供一定指導。

1 病理生理機制

HFpEF患者左室主動舒張遲緩和被動僵硬度增加,心臟為了維持心輸出量,故而左室舒張末壓代償升高,表現為舒張末壓容積曲線向上和向左移動。左室舒張功能不全發生的機制:細胞內鈣調控異常、細胞內/細胞外基質(纖維化、淀粉樣蛋白)結構異常、代謝紊亂或慢性系統性炎癥導致心外膜脂肪組織堆積(EAT)、一定程度的神經激素系統激活。目前EAT備受關注, EAT是引起心血管病的心血管代謝危險因素之一。HFpEF常合并的共病：高血壓病、心房顫動、糖尿病、肥胖、高脂血癥、心肌缺血中都表現出不同程度的EAT聚集[2]。EAT具有不同于其他內臟脂肪儲存的特性,EAT是代謝性疾病和系統性炎癥在心臟的具體表現,EAT分泌脂肪炎癥因子，導致冠脈微血管功能障礙、心肌纖維化，最終引起左室舒張功能障礙[3]。EAT也是HFpEF診治的重要靶點。HFpEF患者的左室舒張末壓增高引起左房壓增大、肺靜脈壓及肺動脈壓升高，因此HFpEF患者具有不同程度的肺動脈高壓[4]。左室舒張功能障礙是指左心室舒張、充盈功能受損,無論LVEF值、是否具有心衰癥狀。左室舒張功能不全是HFpEF的重要病理生理機制。HFpEF的不同表型,與不同的心血管病、非心血管病緊密相關,這些疾病共同參與HFpEF的病理生理過程[5]。目前我們需要對HFpEF投入更多的基礎研究以便針對其病理生理的異質性進行分類從而精準治療。

2 診斷標準

全球針對HFpEF的診斷尚不統一。有報告提出H2FPEF評分標準:該評分基于以下臨床變量的分數總和:體重指數>30(2分);使用2種或2種以上降壓藥(1分); 陣發性或持續性房顫(3分);心臟彩超示肺動脈收縮壓>35mmHg(1分，1mmHg=0.133kPa);年齡>60歲(1分);心臟彩超示E/e’>9(1分); 評分≥6分診斷為HFpEF,評分<6分需進一步評估[6]。H2PEF評分具有無創、可重復、快捷等優勢，但肺動脈收縮壓和E/e’比值會因臨床工作中圖像采集不佳而導致結果不準確。2020年舒張性心力衰竭診治專家共識提出診斷HFpEF的評分系統:該評分包含生物標志物、功能和形態3個項目;在每個項目中,滿足1個主要標準得2分,滿足1個次要標準得1分,每個項目最多2分;評分≥5分診斷為HFpEF(見表1),評分為2～4分建議心導管測左室舒張期壓力以診斷或排除HFpEF；生物標志物檢測:炎性因子(TNF-α、hs-CRP、IL-1β、IL-6)、代謝因子(房室溝EAT深度)、纖維化因子(TGF-β、sST2)和左心室舒張功能評估是對HFpEF診斷的重要補充[1]。該診斷方法雖然全面可靠，對于HFpEF的早期診斷可以提供一定幫助，但臨床實踐較煩瑣。

表1 診斷HFpEF評分系統

3 治療

HFpEF患者因心臟不能滿足自身循環需求，進而以左心室舒張壓升高為代價，故形成HFpEF的充血，即左室舒張末壓升高、左房壓升高、肺靜脈充血和血漿容量擴張。HFpEF的傳統治療：(1)糾正液體潴留:利尿劑、硝酸酯類藥物可緩解容量負荷引起的外周水腫、肺淤血等癥狀，但應謹慎前負荷過度降低。(2)逆轉心室肥厚: β受體阻滯劑、ACEI、ARB可以明顯改善心室肥厚,進而改善心室舒張功能，但是臨床試驗未證實β受體阻滯劑、ACEI、ARB治療可以改善HFpEF的預后[7]。(3)控制血壓: 血壓< 130/80mmHg可以預防HFpEF的發生及病情進展。(4)血運重建治療:HFpEF患者若發現心肌缺血,應積極行冠狀動脈血運重建治療。(5)其他: 合理膳食，適量運動，肥胖患者控制體重，糖尿病患者嚴格控制血糖水平[8]；不宜使用地高辛,若同時合并有HFrEF或快速性房顫可酌情使用地高辛。

目前針對HFpEF的探索性藥物: (1)抗炎癥藥物: 在CANTOS研究中表明卡納基努單抗通過抗炎治療減少陳舊性心梗合并高敏C反應蛋白(≥2mg/L)患者心力衰竭住院的發生率[9]；他汀類藥物通過干預炎癥，進而降低EAT代謝活性。他汀類藥物治療無冠狀動脈疾病的HFpEF患者，他汀類藥物治療會明顯降低全因死亡率、非心源性死亡率或心力衰竭再住院率，但心臟相關死亡率、他汀類藥物的療效與膽固醇水平或心力衰竭嚴重程度沒有統計學差異[10]。HFpEF合并高膽固醇血癥患者應使用他汀強化治療。(2)抗代謝紊亂物: 二甲雙胍促進脂聯素作用、減少ETA分泌炎性細胞因子減輕炎癥，進而改善心室重塑。二甲雙胍和安慰劑治療的40例2型糖尿病患者，二甲雙胍可明顯減少ETA厚度、BMI指數[11]。HFpEF合并2型糖尿病或肥胖患者可選擇二甲雙胍治療，但二甲雙胍治療HFpEF的臨床效果需要RCT研究證實；SGLT2抑制劑治療的53例2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑治療可明顯減少EAT 容積，改善患者左室舒張功能[12]。SGLT2抑制劑可明顯減少2型糖尿病的EAT，而SGLT2抑制劑是否能降低HFpEF的EAT尚不明確。HFpEF合并2型糖尿病及肥胖患者可選擇SGLT2抑制劑治療。(3)神經激素拮抗劑：PARAGON-HF試驗顯示沙庫巴曲—纈沙坦未能顯著降低心衰患者(LVEF≥45%)的心衰住院和心血管死亡的主要終點[13]。ARNI對心力衰竭的療效存在明顯異質性,這與心力衰竭本身的異質性相關,需進一步明確ARNI在HFpEF治療中的最大獲益人群。(4)抗纖維化藥物：對于HFpEF的心肌纖維化，擬通過抗纖維化藥物對心臟產生有益作用，目前吡非尼酮對HFpEF的療效正在PIROUETTE試驗研究中(NCT02932566)。(5)抗肺動脈高壓：降低肺動脈高壓有助于舒張期的舒張，從而降低左室舒張末壓。西地那非和安慰劑治療52名繼發于HFpEF的肺動脈高壓患者，兩組之間在肺壓、心輸出量、峰值耗氧量和不良事件方面沒有顯示出顯著的益處[14]。西地那非對HFpEF患者檢查結果有輕微影響，然而對臨床狀態無影響。目前尚沒有針對HFpEF的規范治療策略，面對HFpEF治療的復雜性，雖然新藥充滿希望，但臨床診治的重點應放在消除危險因素、緩解充血、共病的最佳管理。

4 總結與展望

HFpEF具有顯著的表型和病因學異質性，是繼發于共病的多因素導致的一種多系統疾病，心臟是其主要組成部分。目前HFpEF的診斷主要依據心臟彩超和利鈉肽水平，對HFpEF患者進行心電圖和生物標志物檢測是對HFpEF診斷的重要補充。目前HFpEF的精準治療應該是傳統治療聯合共病管理的基礎上改善系統性炎癥、抗EAT堆積，并應考慮每個患者的共病。