老年急性缺血性卒中患者外周血炎性指標與顱內顯著動脈粥樣硬化狹窄數量相關性分析

何悅， 楊溢， 徐宇浩， 于明

(江蘇大學附屬醫院神經內科，江蘇 鎮江 212001)

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)患者的顱內顯著動脈粥樣硬化狹窄(significant atherosclerotic stenosis, SAS)數量(≥50%狹窄)與其神經功能缺損嚴重程度[1]、功能預后[2]以及長期預后[3]均密切相關。然而，目前顱內SAS數量對AIS患者預后的影響機制仍不清楚。炎癥反應是腦組織損傷和修復的重要環節[4-5]。腦組織發生缺血損傷后，多種炎癥細胞釋放一系列細胞因子致血腦屏障破壞，進而外周炎癥細胞進入腦組織[6-7]。研究發現，高中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)預示AIS患者神經功能缺損嚴重、功能預后差[8-10]。單核細胞計數增高也可導致AIS患者出現早期神經功能惡化[11]。由此提示，AIS患者的外周炎性指標變化可能與其癥狀及功能預后密切相關。

AIS患者體內一些促炎因子，如氧化低密度脂蛋白、活性氧等水平往往高于健康人群，導致其外周炎癥細胞增殖增加且易被激活[12]。與不伴SAS的AIS患者相比，伴SAS較多AIS患者發生急性腦缺血后有更多的炎癥細胞進入缺血腦組織[6]，從而加劇神經功能損傷并延緩其功能恢復。既往已有研究證實，顱內SAS與高NLR相關[13]。另一項研究發現，急性大動脈粥樣硬化型卒中患者炎性指標水平高于除心源性栓塞以外的其他亞型卒中患者，且機體炎癥反應更嚴重[14]。但是，該研究并未進一步分析卒中后機體炎癥反應是否與動脈粥樣硬化嚴重程度相關。因此，本研究擬觀察AIS患者外周血炎性指標與其顱內SAS數量之間的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年8月1日至2021年12月31日于江蘇大學附屬醫院神經內科卒中單元收治的符合TOAST標準的急性大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型卒中患者[15]。納入標準：年齡>60周歲；發病7 d(168 h)內。排除標準：TOAST診斷為心源性栓塞或不明原因卒中；本次發病前3個月內有缺血性或出血性卒中、蛛網膜下腔出血史；入院時或入院前1周有感染；其他可導致血管狹窄的疾病，如動脈夾層、血管炎、煙霧病等引起的卒中；血液系統疾病；有免疫抑制劑使用史；結締組織疾?。慌K器功能不全或衰竭；無法行頭顱磁共振血管成像者。本研究經江蘇大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會批準，并且所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料采集 通過問診收集患者臨床特征和腦血管病危險因素信息，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒和既往腦血管疾病史。若患者吸煙≥1支/d、至少6個月視為吸煙[16]；男性飲酒>2標準杯/d或女性>1標準杯/d視為飲酒[3]。患者入院后給予AIS正規治療[16]。

1.2.2 外周血炎性指標檢測 患者入院后次日清晨采集空腹(禁食10～12 h)肘靜脈血5 mL置于EDTA抗凝管中，用于血常規檢測。由一位檢驗科醫師通過血細胞自動分析儀，采用多角度激光法檢測白細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數及NLR(中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)。

1.2.3 生化指標檢測 采用氧化酶法檢測空腹血糖；CHOD-PAP底物法檢測總膽固醇(total cholesterol, TC)；GPO-PAP法檢測三酰甘油(triacylglycerol, TG)；直接法—過氧化氫酶清除法檢測高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)；直接法—保護性試劑法檢測低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)；高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)和同型半胱氨酸；尿酸氧化酶法檢測尿酸。

1.2.4 評估顱內SAS 顱內血管狹窄經磁共振血管成像，根據華法林—阿司匹林癥狀性顱內疾病研究試驗方法評估[17]。納入評估的顱內血管節段包括雙側頸內動脈顱內段、大腦前動脈A1/A2段、大腦中動脈M1/M2段、大腦后動脈P1/P2段、椎動脈顱內段和基底動脈。SAS定義為≥50%狹窄或閉塞[18]。若某支血管有串聯狹窄，則按最嚴重狹窄評估該血管。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 AIS患者一般資料

共連續納入207例符合標準的AIS患者，其中4例未完成頭顱磁共振血管成像或成像質量不滿意，2例入院時體溫>37.3 ℃，35例診斷為心源性卒中，11例為不明原因卒中，最終共155例納入橫斷面研究，其中62例(40.0%)為急性大動脈粥樣硬化型卒中；受試者平均年齡(72.0±6.2)歲；77例(49.7%)無顱內SAS，78例(50.3%)有顱內SAS，其中顱內單支SAS 45例(29.0%)、顱內多支(≥2支)SAS 33例(21.3%)。

2.2 不同SAS組AIS患者臨床特征比較

既往研究證實，顱內單支SAS、多支(≥2支)SAS均對AIS患者預后產生顯著影響[20-21]，因此本研究將155例AIS患者分為無SAS、單支SAS和多支SAS組。3組性別、發病時長、BMI、常見腦血管疾病危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中或短暫性腦缺血發作、吸煙、飲酒)、血壓、生化指標(空腹血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、尿酸、同型半胱氨酸)、炎性指標中的淋巴細胞和單核細胞計數比較，差異均無統計學意義(P均> 0.05)；而年齡、白細胞計數、中性粒細胞計數及NLR比較，差異有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 3組顱內不同SAS患者臨床特征比較

進一步比較分析顯示，多支SAS組白細胞計數較單支SAS組顯著增高(P=0.013)，多支SAS組與無SAS組、單支SAS組與無SAS組之間白細胞計數無顯著差異(P均>0.05)。多支SAS組中性粒細胞計數較無SAS組、單支SAS組顯著增高(P=0.014，0.002)，單支SAS組與無SAS組之間中性粒細胞計數無顯著差異。多支SAS組NLR較無SAS組顯著增高(P=0.033)，多支SAS組與單支SAS組、無SAS組與單支SAS組之間NLR無顯著差異。見圖1。

圖1 各組間白細胞計數、中性粒細胞計數與NLR比較

2.3 多因素回歸分析顱內SAS數量與外周血炎性指標相關性

根據白細胞計數、中性粒細胞計數、NLR的中位數分別對AIS患者進行分組。校正年齡、單因素分析中P<0.1的因素(同型半胱氨酸)后，顱內SAS數(每支)與高白細胞計數(>6.4×109/L)、高中性粒細胞計數(>4.3×109/L)、高NLR(>2.8)均獨立相關(P均<0.05)。亞組分析中，與無SAS相比，多支SAS分別與高白細胞計數、高中性粒細胞計數、高NLR獨立相關(P均<0.05)。見表2。

表2 多因素logistic回歸分析顱內SAS數量與外周血炎性指標的相關性

2.4 顱內SAS最嚴重狹窄程度與外周血炎性指標的相關性分析

根據華法林—阿司匹林癥狀性顱內疾病研究試驗方法對AIS患者顱內最嚴重SAS進行分級[17]，將78例存在顱內SAS的AIS患分為3組，分別為中度(50%～69%)狹窄組(n=23)、重度(70%～99%)狹窄組(n=17)、閉塞組(n=38)，各組之間炎性指標比較差異均無統計學意義(P均> 0.05)。見表3。

表3 最嚴重SAS狹窄程度不同患者的炎性指標比較 M(Q25, Q75)

2.5 外周血炎性指標與顱內SAS數量的相關性分析

Spearman相關性分析結果顯示，78例存在顱內SAS的AIS患者白細胞計數、中性粒細胞計數與顱內SAS數量呈正一定的弱相關(r=0.255，P=0.024；r=0.319，P=0.004)；淋巴細胞計數、單核細胞計數及NLR與SAS數均無明顯相關性(P均>0.05)。

3 討論

本研究中各炎性指標的中位數與既往研究基本相符[22]，與伴單支顱內SAS的AIS患者相比，多支SAS者白細胞計數顯著增高，且與顱內SAS數呈一定的弱相關。白細胞中中性粒細胞計數與AIS患者預后相關[23]。本研究結果顯示，伴多支SAS的AIS患者中性粒細胞計數較無SAS和單支SAS者顯著增高，且其與顱內SAS數量呈一定弱相關。多因素logistic回歸顯示，顱內SAS數與高中性粒細胞計數獨立相關。由此提示，中性粒細胞計數與顱內SAS數相關。既往研究發現，中性粒細胞計數與頸動脈粥樣硬化嚴重程度顯著相關[24]，本研究結果與其相符。AIS患者中性粒細胞是進入缺血組織的主要外周血炎癥細胞[25]，且可通過釋放細胞因子影響其功能預后[26]。顱內SAS較多的AIS患者表現為更多的中性粒細胞進入缺血組織并加劇損傷，導致其腦功能預后較SAS較少的AIS患者差。另外，本研究SAS數量與中性粒細胞和白細胞計數相關性較弱，這可能是因為導致顱內動脈SAS的因素很多，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等均可導致動脈粥樣硬化病變形成，而炎癥細胞計數增多僅是其中之一。

NLR也是可以獨立預測AIS患者預后的指標[9-10]。本研究結果顯示，與無SAS的AIS者相比，多支SAS者NLR顯著增高，且顱內SAS數與NLR獨立相關。這與Nam 等[13]研究相符。有研究報道NLR與AIS患者顱內SAS數量相關[22]，但是，本研究結果顯示NLR與SAS數無顯著相關。這可能是由于本研究納入的對象為>60歲的老年AIS患者，與上述研究不同。同時，本研究中伴顱內SAS者樣本量較小(n=78)，今后有待進一步擴大樣本量，對多支顱內SAS者進行更詳細的分層研究。

既往研究表明，AIS患者顱內動脈癥狀性狹窄嚴重程度與炎癥指標相關[22]。但是，本研究結果顯示，AIS患者顱內最嚴重SAS狹窄程度與炎癥指標無顯著相關。這可能由于本研究側重于分析顱內動脈粥樣硬化的整體狀況與炎癥指標的相關性，納入分析的SAS并非全是癥狀性狹窄所致。此外，本研究結果顯示，無SAS、單支SAS和多支SAS組的淋巴細胞和單核細胞計數均無顯著差異。這可能是由于這兩種免疫細胞均在AIS中發揮促炎和神經保護的雙重作用[27-28]。因此，外周血淋巴細胞和單核細胞計數可能無法直接反應對神經元的損傷作用。

綜上所述，老年AIS患者表現為外周血白細胞計數、中性粒細胞計數及NLR增高，且與顱內SAS數量呈一定的弱相關。