孕期胎盤生長(zhǎng)因子檢測(cè)對(duì)妊娠期高血壓疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

顧雪君，張莉超，楊秀萍，孫瑩，舒立波

妊娠期高血壓疾病是妊娠期婦女常見(jiàn)的全身性疾病，臨床表現(xiàn)可包括血壓升高、水腫和系統(tǒng)性多臟器損傷，對(duì)孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的健康造成長(zhǎng)期影響[1-2]。其中子癇前期發(fā)病機(jī)制的核心是一種抗血管生成狀態(tài)的傾向，這種狀態(tài)被認(rèn)為是由受損的胎盤觸發(fā)的，并最終導(dǎo)致疾病的內(nèi)皮功能障礙[3]。胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）是一種重要的促血管生成因子，近年來(lái)已經(jīng)有不少的研究表明PLGF 與妊娠期高血壓疾病密切相關(guān)，其水平的測(cè)量是預(yù)測(cè)和診斷先兆子癇的有效策略，并且一些國(guó)家正在穩(wěn)步推進(jìn)[4-5]。但目前在臨床應(yīng)用中PLGF對(duì)妊娠期高血壓疾病的預(yù)測(cè)有效性仍不夠確定。本研究主要探討孕婦的PLGF水平與其是否發(fā)生妊娠期高血壓疾病之間的關(guān)系，并通過(guò)將孕婦分為孕11～15 周、孕16～20 周和＞孕20 周來(lái)評(píng)價(jià)不同孕期PLGF水平的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期深入了解PLGF 與妊娠期高血壓疾病之間的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年7—12 月寧波市婦女兒童醫(yī)院孕期產(chǎn)前檢查的孕婦為觀察對(duì)象，在孕婦知情同意下進(jìn)行PLGF 檢測(cè)，妊娠期高血壓疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》（第9 版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過(guò)頭臀長(zhǎng)（CRL）確定孕周；（2）按要求檢測(cè)PLGF水平；（3）本市常住人口，年齡18～45 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病史資料不全；（2）隨訪跟蹤失聯(lián)等；（3）既往有高血壓病史；（4）既往有甲狀腺疾病、糖尿病及易栓癥等內(nèi)分泌、免疫疾病病史。最終共納入235 例符合標(biāo)準(zhǔn)的孕婦，根據(jù)是否發(fā)生妊娠期高血壓疾病將孕婦分為觀察組40 例和對(duì)照組195 例。

1.2 方法 抽取孕婦靜脈血5ml，以3000r/min的轉(zhuǎn)速于4℃下進(jìn)行離心10min，取上層血清置于－80℃冰箱保存。采用iRaTe1600干式熒光免疫分析儀平臺(tái)及配套的PLGF檢查試劑盒進(jìn)行PLGF檢測(cè)，檢測(cè)過(guò)程中所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用GraphPad Prism 9.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。運(yùn)用受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）來(lái)評(píng)估PLGF預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組孕婦的年齡、孕次和產(chǎn)次差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），觀察組孕婦孕前BMI 高于對(duì)照組（P ＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組孕婦血清PLGF指標(biāo)和分娩孕周比較 觀察組孕婦PLGF水平低于對(duì)照組（P ＜0.05），觀察組孕婦分娩孕周顯著提前（P ＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組孕婦血清PLGF 指標(biāo)和分娩孕周比較

2.3 不同孕期兩組孕婦血清PLGF指標(biāo)比較 孕11～15 周和孕16～20 周時(shí)兩組孕婦PLGF水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。當(dāng)＞孕20 周時(shí)，觀察組孕婦的PLGF 水平低于對(duì)照組（P ＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同孕期兩組孕婦血清PLGF 指標(biāo)比較

2.4 ROC 曲線分析 整個(gè)孕期PLGF預(yù)測(cè)妊娠期高血壓發(fā)生的AUC 值為0.734（95%CI：0.649～0.820，P ＜0.0001），當(dāng)截?cái)嘀禐?2.27 U/ml 時(shí)，靈敏度為47.50%，特異度為91.79%。當(dāng)孕周＞20 周時(shí)，PLGF 預(yù)測(cè)妊娠期高血壓發(fā)生的AUC 值為0.839（95%CI：0.756～0.922，P＜0.0001），當(dāng)截?cái)嘀禐?18.1 U/ml 時(shí)，靈敏度為65.52%，特異度為89.15%。見(jiàn)圖1。

圖1 PLGF預(yù)測(cè)妊娠期高血壓的ROC曲線

3 討論

妊娠期高血壓疾病是一種嚴(yán)重危害孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的全身性疾病，美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院將妊娠期高血壓分為四類：（1）子癇前期-子癇；（2）慢性高血壓（任何原因）；（3）慢性高血壓合并子癇前期；（4）妊娠高血壓[7]。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是正常妊娠孕婦的1.4～2.2 倍，如胎盤早剝、血小板減少、彌散性血管內(nèi)凝血、肺水腫和吸入性肺炎等[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)診斷為早發(fā)型子癇前期的患者與血壓正常的孕婦相比，其終生心血管疾病相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加約75%[9-10]。因此有必要進(jìn)行早期診斷和治療。

目前，關(guān)于妊娠期高血壓疾病發(fā)病機(jī)制的研究中，最主要的是子宮胎盤缺血，介導(dǎo)抗血管生成蛋白sFlt-1（可溶性fms樣酪氨酸激酶-1）的升高和促血管生成蛋白PLGF 的抑制[11]。正常妊娠循環(huán)中PLGF水平的增加可以調(diào)節(jié)母體血管系統(tǒng)對(duì)妊娠的適應(yīng)，其特征是隨著妊娠的進(jìn)展，全身血管阻力顯著下降[12-13]，隨著母體血容量和一氧化碳含量的增加，這些適應(yīng)有助于維持正常的血壓，以適應(yīng)發(fā)育中的胎兒的代謝需要[2,14]。已經(jīng)有不少研究評(píng)估了PLGF 對(duì)妊娠期高血壓疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)PLGF 與子癇前期風(fēng)險(xiǎn)、胎兒早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)等密切相關(guān)[15-16]。

在真正臨床實(shí)踐中，筆者發(fā)現(xiàn)PLGF對(duì)妊娠期高血壓疾病的預(yù)測(cè)確實(shí)是有一定價(jià)值，并且其預(yù)測(cè)有效性與孕周十分相關(guān)。本研究結(jié)果顯示妊娠期高血壓組孕婦的PLGF水平低于正常妊娠的孕婦（P ＜0.05），ROC 曲線的AUC 值為0.734。這也驗(yàn)證了此前的相關(guān)研究，PLGF 與妊娠期高血壓疾病密切相關(guān)，是預(yù)測(cè)和診斷先兆子癇的有效策略。然而，當(dāng)進(jìn)一步對(duì)不同孕期時(shí)的PLGF 水平進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，僅在孕周＞20 周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），ROC 曲線的AUC 值為0.839。而當(dāng)在孕11～15 周和孕16～20周時(shí)，兩組孕婦PLGF水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。這說(shuō)明在孕早期時(shí)，血清PLGF水平的預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待商榷,難以作為妊娠期高血壓疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能需要聯(lián)合其他檢測(cè)手段來(lái)增加準(zhǔn)確度，這也是筆者進(jìn)一步研究的內(nèi)容。

綜上所述，妊娠中晚期母體血清中的PLGF 水平與妊娠期高血壓疾病密切相關(guān)，可以作為篩選妊娠期高血壓患者的方法之一，為預(yù)防疾病和保障母嬰安全提供幫助。然而，在孕早期時(shí)PLGF 預(yù)測(cè)有效性欠佳，需要更多更有效的檢測(cè)指標(biāo)以及明確的妊娠高血壓早期管理方案來(lái)進(jìn)一步改善孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的妊娠結(jié)局。