滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期綜合征有效性及安全性的Meta 分析

鄧艷華，陳璐佳，劉宏飛，翁思穎，周建揚(yáng)

圍絕經(jīng)期綜合征是指女性在絕經(jīng)前后由于激素水平波動(dòng)或減少，引發(fā)的一組特殊癥候群，出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、烘熱汗出、手足心熱、心煩失眠及頭暈等癥狀[1]。隨著世界人口老齡化進(jìn)程加快，進(jìn)入絕經(jīng)期的女性人口增長速度也不斷增加，流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國女性圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)生率高達(dá)60%～80%[2]，嚴(yán)重影響女性患者的身心健康和生存質(zhì)量。目前對(duì)于圍絕經(jīng)期綜合征的治療多采用激素替代（HRT）療法，雖能取得一定的效果，但藥物毒副反應(yīng)嚴(yán)重，且HRT 具有潛在致癌危險(xiǎn)性，還可出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)等情況[3-4]。中醫(yī)藥辨證論治圍絕經(jīng)期綜合征具有安全、毒副作用少、費(fèi)用低廉及易被患者接受等特點(diǎn)，滋水清肝飲作為治療圍絕經(jīng)期綜合征的經(jīng)典方，療效顯著，然而目前沒有滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期綜合征的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究旨在對(duì)滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，評(píng)估其臨床療效和安全性，為臨床中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期綜合征提供可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究的文獻(xiàn)類型 滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期綜合征的所有臨床研究文獻(xiàn)，無論是否實(shí)施分配隱藏或盲法；無語種限制；研究文獻(xiàn)均為全文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究設(shè)計(jì) 選擇文獻(xiàn)中提及“隨機(jī)”分組方法或臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。

1.1.3 研究對(duì)象 所納入研究的患者均為女性患者，種族不限，且均符合圍絕經(jīng)期綜合征中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]中絕經(jīng)前后諸證診斷標(biāo)準(zhǔn)，或《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]絕經(jīng)前后諸證診斷標(biāo)準(zhǔn)，或《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]關(guān)于女性更年期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[9]絕經(jīng)前后諸證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.4 干預(yù)措施 治療組以滋水清肝飲為主要干預(yù)措施，對(duì)照組為常規(guī)藥物（激素替代療法）或其他有效的針對(duì)性藥物治療；兩組相同藥物用法療程一致。

1.1.5 結(jié)果測量指標(biāo) 臨床療效、中醫(yī)證候積分、Kupperman指數(shù)（KI）評(píng)分、激素水平（E2、FSH、LH）。

1.1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，分為痊愈、顯效、有效、無效；或《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]，分痊愈、有效、無效；或自行擬定評(píng)價(jià)臨床癥狀改善情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，未設(shè)立對(duì)照組或采用自身對(duì)照、歷史性對(duì)照研究；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；（3）單純描述性研究、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及個(gè)案報(bào)道等文獻(xiàn)；（4）診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或者無診斷標(biāo)準(zhǔn)；（5）研究中有男性患者的文獻(xiàn)；（6）非全文文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

1.3.1 計(jì)算機(jī)檢索 包括英文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library（Issue 1,2020），MEDLINE（1966-2020），EMBASE（1978-2020），Pub-Med（1980-2020）；中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM，1978-2020），萬方數(shù)據(jù)庫（WF，1989-2020）、中國知網(wǎng)（CNKI，1979-2020）、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)（VIP，1989-2020），均截止至2020-12-31。并檢索中國臨床試驗(yàn)注冊中心及全國會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫，補(bǔ)充查找在研文獻(xiàn)及相關(guān)會(huì)議論文。

1.3.2 檢索策略 具體檢索策略和必須包括在內(nèi)的檢索詞設(shè)計(jì)如下：（1）定義圍絕經(jīng)期綜合征的限制詞：圍絕經(jīng)期綜合征；更年期綜合征；絕經(jīng)前后諸證；經(jīng)斷前后諸證（英文檢索詞包括：Perimenopausal syndrome；Menopausal syndrome；Involutionalsyndrome；Climactericsyndrome）。（2）定義干預(yù)方法的限制詞：滋水清肝飲（英文檢索詞包括：ZishuiQingganDecoction）。（3）定義隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的限定詞：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（英文檢索詞包括：randomizedcontrolled trial；randomized controlled trials）。

1.4 評(píng)價(jià)方法

1.4.1 資料提取 制定數(shù)據(jù)提取表格，由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，若存在任何分歧，通過協(xié)商討論或第三者仲裁來解決。采集第一作者名字、文獻(xiàn)題目、發(fā)表年份、研究對(duì)象數(shù)目、研究的方法學(xué)治療、干預(yù)及對(duì)照措施、療程、結(jié)果測量指標(biāo)、不良反應(yīng)及隨訪情況等信息。當(dāng)以上數(shù)據(jù)在文獻(xiàn)中不能獲得時(shí)，通過電話或電子郵件與文獻(xiàn)作者聯(lián)系咨詢，若最終未獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，則剔除該項(xiàng)研究。

1.4.2 研究方法學(xué)質(zhì)量分析 兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行入選文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。通過Jadad 評(píng)分量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]，評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括研究的隨機(jī)方法是否正確、是否采用盲法、是否做到分配隱藏、有無失訪、退出或丟失。采用0～5 分Jadad質(zhì)量記分法（≤2 分認(rèn)定為低質(zhì)量研究，≥3 分則認(rèn)為高質(zhì)量研究），恰當(dāng)描述記2 分，表達(dá)不清楚記1 分，不恰當(dāng)描述記0 分。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）表示，連續(xù)變量則用權(quán)重均差（WMD）表示，兩者都以95%可信區(qū)間（CI）表示。對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若納入的研究具有同質(zhì)性（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應(yīng)模型；若納入的研究具有異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.1），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；依照Egger 等[4]提出的方法，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 采用以上檢索策略共檢得14 篇文獻(xiàn)為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，均為中文文獻(xiàn)，無英文文獻(xiàn)，通過閱讀全文，排除4 篇，排除原因：1 篇為隨機(jī)方法錯(cuò)誤，3 篇為無診斷標(biāo)準(zhǔn)。最終納入Meta 分析的文獻(xiàn)10 篇[10-19]。

2.2 納入研究的基本特征 共納入10個(gè)研究，共計(jì)975 例受試者，其中試驗(yàn)組519 例，對(duì)照組456 例，最大樣本量84例，最小樣本量30 例。納入文獻(xiàn)年代從2005 年至2020 年，所有研究的地點(diǎn)均在中國。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)C ochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊提供的方法[20]對(duì)所有納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，10篇研究均為低質(zhì)量試驗(yàn)，其中3 篇[12,13,18]研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法，另7 篇研究未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行詳細(xì)描述；1 篇研究[19]交代了失訪退出，其余研究未提及丟失或退出；1 篇研究[19]提及不良反應(yīng)，其余研究均未提及不良反應(yīng)；所有納入研究均未提及是否采用分配隱藏、盲法以及是否隨訪。各研究的治療組與對(duì)照組之間的基線有良好的相似性。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及Jadad 質(zhì)量評(píng)分匯總見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)及Jadad 質(zhì)量評(píng)分匯總表

2.4 分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效比較 納入的10篇研究[10-19]均報(bào)道了臨床療效，治療組共計(jì)519 例，對(duì)照組共計(jì)456 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0%，P=0.82，表明納入研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，合并效應(yīng)量OR=5.65，95%CI（3.72～8.56），合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=8.15，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床療效高于對(duì)照組。見圖1。

圖1 治療組與對(duì)照組臨床療效比較的Meta 分析

亞組分析：根據(jù)納入研究中治療組干預(yù)措施不同，分為兩個(gè)亞組分析：滋水清肝飲聯(lián)合西藥組及單純滋水清肝飲組。5 篇研究[10-14]治療組予滋水清肝飲聯(lián)合西藥治療，異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0，P=0.81，表明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，合并效應(yīng)量OR=4.75，95%CI（2.6，8.69），合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=5.06，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明滋水清肝飲聯(lián)合西藥組治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床療效高于對(duì)照組。見圖2。

圖2 滋水清肝飲聯(lián)合西藥組與對(duì)照組臨床療效比較的Meta 分析

5 篇研究[15-19]治療組為單純中藥滋水清肝飲，異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0，P=0.58，表明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，合并效應(yīng)量OR=6.63，95%CI（3.73，11.78），合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=6.44，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明單純滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床療效高于對(duì)照組。見圖3。

圖3 單純滋水清肝飲與對(duì)照組臨床療效比較的Meta 分析

2.4.2 中醫(yī)證候積分比較 納入的3 篇研究[13,15,19]報(bào)道了兩組治療后中醫(yī)證候積分比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=95%，P＜0.05，表明納入研究同質(zhì)性欠佳，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，MD=－0.67，95%CI（－0.78，－0.55），合并效應(yīng)量檢驗(yàn)，Z=11.47，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明滋水清肝飲改善中醫(yī)證候積分優(yōu)于對(duì)照組。見圖4。

圖4 治療組與對(duì)照組中醫(yī)證候積分比較的Meta 分析

2.4.3 Kupperman指數(shù)（KI）評(píng)分比較納入的4 篇研究[10,13,15,19]報(bào)道了兩組治療后KI 評(píng)分比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=23%，P=0.27，表明納入研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，MD=－4.02，95%CI（－4.44，－3.59），合并效應(yīng)量檢驗(yàn)，Z=18.51，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明滋水清肝飲降低KI 評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組。見圖5。

圖5 治療組與對(duì)照組KI 評(píng)分比較的Meta 分析

2.4.4 激素水平比較 納入的4 篇研究中報(bào)道了治療后激素水平比較，其中4 篇研究[10,13,15,19]比較了E2 水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)：2=85%，=0.0002，表明納入研究同質(zhì)性欠佳，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析=6.65，95%（5.45，7.86），合并效應(yīng)量檢驗(yàn)=10.82＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明滋水清肝飲在提高患者血清E2 水平方面高于對(duì)照組。見圖6。3 篇研究[10,15,19]比較了FSH水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)：2=80%=0.0006，表明納入研究同質(zhì)性欠佳，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，=－10.5，95%（－12.55，－8.45），合并效應(yīng)量檢驗(yàn)，=10.03，＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明滋水清肝飲在降低患者血清FSH 水平方面優(yōu)于對(duì)照組。見圖7。

圖6 治療組與對(duì)照組E2 水平比較的Meta 分析

圖7 治療組與對(duì)照組FSH 水平比較的Meta 分析

2 篇研究[10,19]比較了LH 水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)2=90%=0.002，納入文獻(xiàn)同質(zhì)性欠佳，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，=－6.67，95%（－8.37，－4.96），合并效應(yīng)量檢驗(yàn)，=7.67，＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明滋水清肝飲降低患者血清LH 水平優(yōu)于對(duì)照組。見圖8。

圖8 治療組與對(duì)照組LH 水平的Meta 分析

2.4.5 安全性 所有納入的10 個(gè)研究中僅1 個(gè)研究[19]提及滋水清肝飲的不良反應(yīng)，治療組有2 例出現(xiàn)輕微腹瀉，對(duì)照組有2 例出現(xiàn)輕微腹瀉，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.3.6 發(fā)表偏倚 以臨床療效結(jié)果做漏斗圖分析，共10 個(gè)研究，結(jié)果顯示漏斗圖有不對(duì)稱趨勢，說明存在一定的發(fā)表偏倚，這可能與文獻(xiàn)治療偏低，且陽性結(jié)果易于發(fā)表的情況有關(guān)。見圖9。

圖9 滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期綜合征臨床療效比較漏斗圖

3 討論

中醫(yī)古籍對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征無獨(dú)立記載，根據(jù)臨床癥狀可將其歸屬于“絕經(jīng)前后諸癥”、“百合病”、“臟躁”、“崩漏”、“郁證”、“年老經(jīng)斷復(fù)來”等范疇，腎虛肝郁是其基本病機(jī)之一，表現(xiàn)為陰精虧虛致水不涵木，肝失濡養(yǎng)，疏泄不利，氣機(jī)郁滯。滋水清肝飲出自清代《醫(yī)宗己任編》[21]，為六味地黃丸合丹梔逍遙散化裁而來，方中熟地滋養(yǎng)腎陰、填精益髓，萸肉補(bǔ)養(yǎng)肝腎，當(dāng)歸養(yǎng)血和血，白芍柔肝緩急，酸棗仁、茯苓寧心安神，山藥健脾益氣，柴胡疏肝解郁，丹皮、梔子清瀉虛熱，澤瀉利水滲濕，諸藥合用，共奏疏肝補(bǔ)腎、滋陰清熱之功。現(xiàn)代研究表明[22-25]，滋水清肝飲可對(duì)下丘腦雌激素素a受體mRNA表達(dá)、5-HT含量及海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡相關(guān)因子產(chǎn)生影響，并可改善促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑。

諸多臨床研究表明，中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期臨床療效顯著，但缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊提供的方法，采用Meta分析評(píng)價(jià)滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期綜合征的療效及安全性，或可為臨床實(shí)踐和決策提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究共納入隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究10 個(gè)，均為低質(zhì)量研究，各研究樣本量從30 ～84例，共納入圍絕經(jīng)期綜合征患者941 例，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果顯示，滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期綜合征具有較好的療效，在改善中醫(yī)證候積分、KI評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組；同時(shí)在改善激素水平方面，可明顯提高E2 水平，降低FSH、LH 水平，均優(yōu)于對(duì)照組。在不良反應(yīng)方面，滋水清肝飲的不良反應(yīng)與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。綜上所述，滋水清肝飲不僅能改善圍絕經(jīng)期綜合征患者激素水平，而且能顯著緩解患者的臨床癥狀，且副作用少、安全性強(qiáng)，在臨床應(yīng)用中發(fā)揮一定的優(yōu)勢。

但本次Meta 分析存在一定的局限性，Meta分析結(jié)論的可靠性除了要全面收集相關(guān)研究，還依賴于高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。本次研究雖全面檢索各大數(shù)據(jù)庫，但所有納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量太少，且所有納入的研究僅為中文，未發(fā)現(xiàn)其他語種的研究。評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)所有納入研究雖都采用臨床隨機(jī)對(duì)照研究，但僅3 個(gè)研究提及具體隨機(jī)方法，且均未提及分配隱藏及盲法，故所納入的研究質(zhì)量不高，一定程度上影響結(jié)論的可靠性。中醫(yī)藥臨床研究應(yīng)當(dāng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的研究原則進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)等，選擇客觀的觀察指標(biāo)，從而增強(qiáng)中醫(yī)藥療效的可信度，為臨床實(shí)踐提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。將來尚需大量設(shè)計(jì)合理的、隨機(jī)方法正確的、多中心的、大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以期更多的高質(zhì)量文獻(xiàn)，為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療圍絕經(jīng)期綜合征提供更加可靠的循證依據(jù)。