應用肺通氣/灌注顯像評估肺栓塞后殘余血栓的危險因素

朱文婷 郭雪君

肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism，PE)簡稱肺栓塞，是繼心肌梗死及腦卒中后導致死亡的第三大心血管疾病的病因[1]。肺栓塞診斷和治療方面取得的重大進展，極大地改善了患者的短期預后，使臨床醫生對肺栓塞的管理從急性轉變為慢性。急性PE后超過50%的患者在規律抗凝治療后，存在灌注缺損，提示殘余肺血管阻塞(residual pulmonary vascular obstruction, RPVO)[2]。而抗凝治療后殘余血栓的形成亦被認為是導致靜脈血栓栓塞癥的發生、復發及死亡的高危因素[3]。在現有研究中，肺通氣/灌注(ventilation/perfusion，V/Q)顯像已成為測量血栓消退程度的基石，具有半定量評估肺栓塞嚴重程度的作用。但目前國內對肺栓塞后殘余血栓的研究報道尚不足，因此本研究擬利用肺通氣/灌注顯像評估肺栓塞后殘余血栓的危險因素，希望能夠通過本研究對肺栓塞后的長期管理提供指導。

資料與方法

一、研究對象

收集2015年1月～2021年5月我院診斷為急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)，并在首次確診1周內及規律抗凝治療3～6個月完善V/Q顯像的患者共77例，年齡23～92歲，平均年齡(64.92±15.41)歲，男性27例(35.1%)，女性50例(64.9%)。根據規范抗凝治療后是否存在RPVO分為殘余血栓組和非殘余血栓組。其中殘余血栓組患者共24例，男性5例，女性19例，年齡(69.67±11.85)歲；非殘余血栓組53例，男性22例，女性31例，年齡(62.77±16.43)歲。入組標準：同時具備首次發病、規律抗凝治療3～6個月左右、首診及3～6個月時均完善肺通氣灌注顯像、臨床資料完整和抗凝治療療程達標的APE患者。APE診斷標準參考2014年歐洲心臟病學會(European society of cardiology, ESC)急性肺栓塞診斷治療指南[4]，首次診斷時經CT肺動脈造影或V/Q顯像確診的APE患者。排除標準：未規范抗凝及抗凝療程不足3月；復發性PE；行肺切除術；未完成隨訪及臨床資料不完整。

二、研究方法

1 APE臨床資料 收集入組患者臨床資料，包括年齡、性別、吸煙、合并癥(高血壓、肺炎、糖尿病、冠心病、心房顫動、脂肪肝、腦梗死等)、臨床癥狀、誘發因素(活動性癌癥、手術、外傷或制動>3個月、口服避孕藥、激素替代療法[2])；實驗室及輔助檢查：確診前后24 h內D-二聚體、心肌肌鈣蛋白I( cTnI)、氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、血氣分析、心電圖，雙下肢靜脈B超、超聲心動圖、確診1周內肺通氣灌注顯像評估首次肺灌注受損程度。APE患者入院時進行危險分層，其標準參考2014年ESC指南[4]。規范抗凝3～6個月再次行肺通氣灌注顯像評估殘余血栓。

2 抗凝及溶栓治療 所有患者確診后均開始溶栓或抗凝治療。治療方案的選擇參考2014年ESC指南[4]，危險分層為高危的患者采取溶栓治療，中低危和低危患者采用抗凝治療，對于中高危患者采取抗凝治療，出現血流動力學變化時積極溶栓治療。溶栓治療均簽署相關知情同意書，由醫患共同決策，采用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓，后序貫抗凝治療。抗凝采用肝素(低分子量肝素、依諾肝素、達肝素鈉、那屈肝素等)序貫維生素K拮抗劑華法林或新型口服抗凝藥(利伐沙班、達比加群等)，肝素皮下注射時間在7～14 d，后改為口服抗凝藥，服用抗凝藥及華法林期間，定期檢測凝血功能及國際標準化比值(INR)，使其保持在2.0～3.0。

3 肺通氣/灌注顯像對RPVO的評估 所有入組的APE患者首次入院1周內以及規范抗凝3～6個月時完善V/Q顯像，評估首次肺灌注缺損程度、首次受累肺段數及抗凝后殘余血栓。V/Q顯像檢查結果由2位經驗豐富的核醫學科醫師判定，如出現意見不一致時，請第3位高年資醫師判讀。采用Meyer法[5]對入組患者的肺通氣灌注圖像，進行半定量分析評估其RPVO：根據正常肺血流灌注在每個肺葉的灌注百分比，分為右肺下葉25%、右肺中葉12%、右肺上葉18%、左肺下葉20%、舌葉12%和左肺上葉13%；對于每個肺葉，缺損范圍從大到小為0、0.25、0.5、0.75、1，灌注正常系數為1，完全缺損為0。灌注掃描計算公式為：血管阻塞百分比=(1-總體灌注評分)×100%，當規律抗凝治療后肺血管阻塞百分比評分<10% 時，表明在肺血管中不存在殘余血栓[6]。

三、統計學處理

結 果

一、兩組臨床資料比較

符合并且完成研究的77例患者中殘余血栓組24例(31.2%)，非殘余血栓組53例(68.8%)，殘余血栓組平均年齡、女性患者比例均高于非殘余血栓組，但兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)；將年齡≥60歲的患者進行統計，結果顯示兩者差異具有顯著統計學意義(P<0.01)；合并肺炎、高血壓、冠心病、心房顫動、糖尿病、下肢靜脈血栓等方面殘余血栓組與非殘余血栓組，差異無統計學意義(P>0.05)，但在臨床表現為胸痛時，非殘余血栓比殘余血栓比例高，且差異有統計學意義(P<0.05)；殘余血栓組與非殘余血栓組D-二聚體、NT-proBNP、TNI、PCO2、PH、肺動脈壓力、危險分層、溶栓、抗凝時間等比較上差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

二、兩組肺灌注缺損程度比較

急性期V/Q顯像結果顯示，殘余血栓組首次肺灌注缺損程度24%(15%,37.5%)與非殘余血栓組首次肺灌注缺損程度15.35%(9.5%,22.5%)相比，兩者差異具有顯著統計學意義(P<0.01)；殘余血栓組首次受累肺段數與非殘余血栓組相比差異仍具有顯著統計學意義(P<0.01)(見表2)。

表2 兩組首次V/Q顯像結果比較[M(Q1,Q3)]

三、多因素Logistic回歸分析

以殘余血栓作為因變量(Y)，選擇D-二聚體、年齡、性別、是否胸痛、首次灌注缺損程度、首次受累肺段數、抗凝時間作為自變量(X)，賦值情況(見表3)。引入標準和剔除標準分別為0.05和0.10，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示首次灌注缺損程度(OR=1.223, 95%CI: 1.032～1.449,P=0.02)是殘余血栓存在的獨立危險因素(表4)。

表3 各變量賦值

表4 多因素Logistic回歸分析

討 論

殘余血栓是指深靜脈血栓患者經3或6個月常規抗凝治療后，其體內不能被自身纖溶機制完全溶解且發生部分機化或纖維化的血栓[3]。高達50%的PE患者經規律抗凝后，仍存在殘余血栓，導致“后PE綜合征”的發生以及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的形成[8]，使患者生活質量及運動能力下降[9]。同時，血栓清除不徹底是PE復發的預測因素[10]，最近幾項研究[2,11-14]也發現殘余血栓的存在，是深靜脈血栓復發的獨立危險因素。因此通過評估殘余血栓的危險因素，可以實現對PE的長期管理及預后判斷；同時，對今后PE的預防和治療也具有重要的參考價值。

目前，國內外已經對血栓消退進行了多項研究，Planquette等[2]人的一項單中心隊列研究顯示大約19%的患者在首次診斷PE后有明顯的殘余肺灌注缺損，Pesavento等[12]人發現經抗凝治療6個月后有50.1%的患者存在灌注缺損，不同研究中殘余血栓比率存在很大差異，這可能與患者的異質性、診斷方法的多樣性和樣本量有關。本研究顯示有31%的患者在首次PE后存在殘余血栓，這與Begic等[15]人的研究一致。但無論結果如何，均提示PE抗凝治療后血栓不能完全清除的事實，因此對PE診療后的管理及抗凝療程的探討非常重要。

老年患者基礎疾病多，發生PE的危險因素也增加，本研究發現殘余血栓患者年齡比非殘余血栓的患者年齡大，Meysman等[16-17]人的一項研究也證實肺灌注異常的患者，往往比肺灌注正常的患者年齡大。我們的研究顯示存在殘余血栓的患者平均年齡(69.67±11.85)高于非殘余血栓(62.77±16.43)患者，且年齡≥60歲的患者有統計學意義，其原因可能是因為年齡增長與炎癥及肺血管損傷有關[18]，一方面提示老年患者可能需要更長時間的抗凝治療；一方面也揭示老年患者預后相對較差，因此在隨訪過程中需要更加謹慎地評估病情及制定方案。

同時，使用V/Q顯像測定肺灌注缺損程度是臨床上一種較為常用的間接評估殘余血栓的方法[6]。本研究中首次肺灌注缺損程度及首次受累肺段數殘余血栓組均高于非殘余血栓組；多因素Logistic回歸分析顯示，急性期肺通氣灌注缺損程度與殘余血栓相關，Picart等[17]人研究發現初始肺血管阻塞≥20%的患者RPVO≥5%的風險增加了3倍，肺血管阻塞的程度是急性肺栓塞后RPVO的預測因素[19]，其有利于臨床醫生對PE病情的評估，對于存在殘余血栓的患者，可能需要延長抗凝時間。

急性PE發生時患者存在右心功能不全，導致右心后負荷加重，因此有學者提出右心功能障礙與殘余血栓的形成有關，但在Alonso-Martínez等[20]人的研究中，發現反應急性PE右心室障礙的標志物，例如NT-proBNP和cTnI，與右心室的急性應變有關，通常反映的是更大的血栓負荷，并不是殘余血栓形成的獨立危險因素。同樣，在我們的研究中，發現殘余血栓的存在與cTnI、D-二聚體、NT-proBNP之間沒有相關性。除此之外，本研究中胸痛這一臨床表現在非殘余血栓組高于殘余血栓組，一方面可能是納入患者數量較少，樣本量不夠導致偏差，一方面可能是殘余血栓組老年患者比率較高，老年人對于疼痛的閾值較高所致。

本研究尚存在以下局限性，首先該研究為樣本量較少的回顧性研究，可能會給結果帶來偏差；其次因較多疑診PE患者屬于高危患者，但因臨床診斷時已死亡，故未納入研究中，數據結果可能存在偏倚；第三，在抗凝治療3～6個月左右評估殘余血栓形成，抗凝時間可能不夠長，部分患者的殘余血栓也可能在3～6個月后溶解。因此，仍需更大的樣本量和前瞻性研究設計來進一步研究探索殘余血栓形成以及PE復發的危險因素。