糖皮質(zhì)激素對(duì)吸入性肺炎患者臨床預(yù)后的影響

鹿中華 余維麗 曹利軍 尹路 張頻捷 楊翔 孫昀

吸入性肺炎是誤吸后常見(jiàn)的臨床征象[1]，占社區(qū)獲得性肺炎病例的7%至24%[2]，而死亡率高達(dá)29.4%[3]。我們前期及國(guó)外研究均顯示下呼吸道內(nèi)α-淀粉酶濃度隨誤吸危險(xiǎn)因素的增加而升高，目前其已成為患者誤吸的生物學(xué)標(biāo)志物[4-5]。我科近年將淀粉酶升高以及結(jié)合肺部臨床表現(xiàn)，對(duì)可能存在誤吸的患者篩選，是否存在吸入性肺炎。誤吸物誘發(fā)過(guò)度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致上皮和內(nèi)皮細(xì)胞化學(xué)性損傷，同時(shí)破壞細(xì)菌穩(wěn)態(tài)，增加感染易感性，進(jìn)而引起感染性肺炎[6]；此時(shí)，臨床上常給與糖皮質(zhì)激素緩解炎癥反應(yīng)[7]，而目前各種評(píng)估糖皮質(zhì)激素在吸入性肺炎的療效的研究結(jié)論迥異[8-9]，故本研究旨在評(píng)估糖皮質(zhì)激素是否能改善該類患者的臨床結(jié)局。

資料與方法

一、研究對(duì)象

通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)療信息系統(tǒng)調(diào)取2020年1月至2021年4月因可疑誤吸，留取痰液淀粉酶(AMS)患者信息，進(jìn)一步通過(guò)查閱病歷及護(hù)理系統(tǒng)收集患者體溫、呼吸頻率、血?dú)狻⑻狄毫考靶誀睢⑿仄蛐夭緾T、痰液送檢病原學(xué)結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)≥6分，同時(shí)評(píng)估符合吸入性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)： 1)不需要進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣；2) CPIS評(píng)分<6分；3)排除心源性肺水腫，具體流程(見(jiàn)圖1)。

圖1 吸入性肺炎納入流程及分組

CPIS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：①平均12 h體溫(℃)：0分(36～38)、1分(38～39)、2分(>39或<36)②白細(xì)胞(×109/L)：0分(4～11)、1分(11～16)、2分(>17或<4)③分泌物(×109/L)：0分(無(wú)～少量)、1分(大量、非膿性)、2分(大量膿痰)④氧合指數(shù)(250 mmHg為界值)：0分(>250)、2分(≤250)⑤X片：0分(無(wú)滲出)、1分(單個(gè)象限)、2分(≥2個(gè)象限)⑥痰或灌洗液培養(yǎng)(×109/L)：0分(無(wú)菌生長(zhǎng))、2分(臨床考慮致病菌生長(zhǎng)2分)。

吸入性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：⑴有誤吸高危因素(≥1個(gè))：吞咽障礙、意識(shí)障礙、嘔吐、心肺復(fù)蘇、上氣道受損、困難插管、其他影響咳嗽排痰因素(如食管手術(shù)、胸部損傷等)；⑵肺炎及可能肺炎[10]：①以下癥狀≥3種(新的/加重的咳嗽、呼吸頻率增加、氧飽和度降低、發(fā)熱>38 ℃、白細(xì)胞增多或白細(xì)胞減少、化膿性分泌物、胸部啰音或支氣管呼吸音)加上胸片顯示斑片狀浸潤(rùn)、肺葉實(shí)變或胸腔積液，診斷為肺炎;②以上癥狀≥3種，但無(wú)胸片或胸片顯示上述特征者，可能為肺炎。本文納入患者除了符合上述(1)或(2)診斷外，同時(shí)必須滿足臨床肺部感染評(píng)分CPIS≥6分。

二、研究方法

1.分組：若在誤吸導(dǎo)致病情加重一周內(nèi)給與糖皮質(zhì)激素治療為激素治療組(甲強(qiáng)龍40mg或氫化可的松琥珀酸鈉100mg 靜脈輸注，1～3次/日 ≥1 d)、其余為對(duì)照組。

2.觀察指標(biāo)：基本資料：誤吸危險(xiǎn)因素、年齡、性別、心率(HR)、呼吸頻率(RR)、體溫(T)、痰液量、氧合指數(shù)(P/F)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、降鈣素原(PCT)、外周血白細(xì)胞(WBC)、格拉斯哥昏迷指數(shù)(Glasgow Coma Scale, GCS)、胸部正位X片評(píng)分(分四個(gè)象限：累積一個(gè)象限+1分，總分0～4分)、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)、CPIS評(píng)分、全身炎癥反應(yīng)(SIRS)評(píng)分(SIRS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：體溫、HR、RR或PCO2、WBC每一項(xiàng)符合+1分，總分0到4分)。

3.病情進(jìn)展觀察指標(biāo)：第3天、第5天的體溫、呼吸頻率、WBC、CRP、P/F、PCT、IL-6、胸片、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜時(shí)間、CPIS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分，第3天與第1天差值(△1-3dAPACHEⅡ、△1-5dAPACHEⅡ)；血管活性藥物應(yīng)用比例、機(jī)械通氣天數(shù)、CRRT比率。

4.預(yù)后指標(biāo)：有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間，因吸入性肺炎導(dǎo)致病情變化后ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間(以符合吸入性肺炎診斷當(dāng)日作為起始時(shí)間計(jì)算)，出院時(shí)患者不良預(yù)后比率(包含出院時(shí)死亡或大劑量升壓藥維持下自動(dòng)出院)。

5.病原學(xué)結(jié)果；早期(3 d以內(nèi))及晚期(4～7 d)病原學(xué)總送檢數(shù)及陽(yáng)性比例、格蘭陰性桿菌、陽(yáng)性球菌、真菌陽(yáng)性患者比例。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、誤吸危險(xiǎn)因素與基礎(chǔ)疾病分析

在納入危險(xiǎn)因素中意識(shí)障礙以及各種原因?qū)е律蠚獾朗軗p是(口鼻腔損傷出血、氣管梗阻、食道手術(shù)等)最主要的高危因素，合計(jì)占80.0%。合并基礎(chǔ)病中，腦血管意外及惡性腫瘤是最常見(jiàn)的基礎(chǔ)病，合計(jì)占67.2%。兩組患者的單個(gè)高危因素或基礎(chǔ)疾病比例在兩組間無(wú)顯著差異，糖皮質(zhì)激素治療組≥2個(gè)危險(xiǎn)因素的患者比例較對(duì)照組顯著減少(P=0.016)(見(jiàn)表1)。

表1 誤吸危險(xiǎn)因素及基礎(chǔ)疾病分析[n(%)]

二、 臨床基本特征

共納入吸入性肺炎患者55例，男性42例(76.36%)，女性13例(23.64%)，糖皮質(zhì)激素治療組27例(49.09%)，對(duì)照組28例(50.91%)，兩組患者年齡、性別、初始痰液淀粉酶、體溫、心率、CRP、PCT、IL-6、 WBC、中性粒細(xì)胞、氧合指數(shù)、胸部正位X片、GCS、APACHEⅡ、CPIS、SIRS均無(wú)明顯差異(P均>0.05)；呼吸頻率及GCS評(píng)分在糖皮質(zhì)激素顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 吸入性肺炎的臨床特征

三、 臨床進(jìn)展指標(biāo)

較對(duì)照組比較，糖皮質(zhì)激素治療需要CRRT治療的患者顯著下降(P均<0.05)；但第3日、第5日PCT中位數(shù)均高于對(duì)照組氧合指數(shù)亦有下降趨勢(shì)，體溫、呼吸頻率、白細(xì)胞、CRP、IL-6、PCT、X片、血管活性藥物比例、CRRT、CPIS3d無(wú)顯著差異(P均>0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 吸入性肺炎的臨床進(jìn)展指標(biāo)比較

四、 病原學(xué)結(jié)果分析

在誤吸早期，銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、真菌是最常見(jiàn)的病原菌，而誤吸晚期銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、金葡菌為常見(jiàn)病原菌，而病原學(xué)分布與對(duì)照組比較差異不顯著(P均>0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 吸入性肺炎病原學(xué)結(jié)果分析[n(%)]

五、預(yù)后指標(biāo)

與對(duì)照組比較，糖皮質(zhì)激素治療組患者有創(chuàng)機(jī)械通氣天數(shù)、ICU住院時(shí)間以及總住院時(shí)間無(wú)顯著差異；在調(diào)整年齡、GCS、AMS、CRRT、升壓藥使用、鎮(zhèn)靜、以及危險(xiǎn)因素等變量影響下，糖皮質(zhì)激素治療組患者不良預(yù)后率較對(duì)照組升高(P=0.010)(見(jiàn)表5)。生存分析也發(fā)現(xiàn)，兩組28 d生存率無(wú)顯著差異(P=0.3052)(見(jiàn)圖2)。

表5 55例吸入性肺炎的臨床預(yù)后指標(biāo)比較

圖2 繪制兩組Kaplan-Meier28 d生存曲線，logrank法計(jì)算統(tǒng)計(jì)差異

計(jì)量資料應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位25%，75%)表示。*cox回歸調(diào)整了GCS、AMS、年齡、CRRT、升壓藥物、鎮(zhèn)靜時(shí)間、≥2個(gè)危險(xiǎn)因素等變量，評(píng)估糖皮質(zhì)激素對(duì)病人住院不良預(yù)后率影響。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)需要機(jī)械通氣吸入性肺炎患者給與糖皮質(zhì)激素治療，通過(guò)檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白、IL-6、SIRS、胸片滲出、白細(xì)胞等炎性指標(biāo)，未發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對(duì)吸入性肺炎患者有良好的抗炎效果；糖皮質(zhì)激素也未能減少總住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間，甚至增加不良預(yù)后比率。

基本資料分析顯示腦血管意外及氣道功能受損是最主要的危險(xiǎn)因素；且相對(duì)于對(duì)照組，糖皮質(zhì)激素組患者的GCS評(píng)分及初始呼吸頻率顯著增加，表明糖皮質(zhì)激素組患者腦損傷程度更為嚴(yán)重，其氣道保護(hù)能力減弱，更易導(dǎo)致嚴(yán)重吸入性肺炎，表現(xiàn)為該組患者初始呼吸窘迫更為顯著，呼吸頻率增加。推測(cè)這也可能是臨床醫(yī)生使用激素的原因之一。與我們研究結(jié)果相一致的是，Conzelmann M.也發(fā)現(xiàn)高GCS評(píng)分、年齡與患者誤吸率密切相關(guān)[11]。此外，危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量亦是影響患者預(yù)后的重要指標(biāo)[12]。既往研究表明有兩種或兩種以上危險(xiǎn)因素的患者復(fù)發(fā)性肺炎發(fā)生率增加，30 d和6個(gè)月死亡率增加，發(fā)病率與危險(xiǎn)因素的數(shù)量同步上升[12]；也有研究顯示，誤吸危險(xiǎn)因素越多，可能吸入肺內(nèi)淀粉酶濃度越高，繼而肺泡灌洗液中細(xì)菌陽(yáng)性率越高[13]；本研究顯示較多患者合并多種危險(xiǎn)因素，同時(shí)合并兩種以上危險(xiǎn)因素比例達(dá)34.5%，且在對(duì)照組明顯高于糖皮質(zhì)激素組。因此，由于同時(shí)合并多個(gè)危險(xiǎn)因素可能影響肺炎復(fù)發(fā)及預(yù)后，我們?cè)谠u(píng)估糖皮質(zhì)激素治療對(duì)預(yù)后影響時(shí)，是在考慮年齡、GCS、同時(shí)合并多個(gè)誤吸因素等基礎(chǔ)上進(jìn)行分析。

糖皮質(zhì)激素對(duì)吸入性肺炎炎癥反應(yīng)的影響。既往報(bào)道誤吸后的損傷，首先是低pH對(duì)氣道上皮的直接腐蝕作用，有研究觀察到誤吸酸性物質(zhì)后，存在雙期損傷模式，損傷峰值出現(xiàn)在1 h和4 h，第一階段是由一個(gè)直接的物理化學(xué)過(guò)程或通過(guò)傳入神經(jīng)介導(dǎo)；第二階段由中性粒細(xì)胞介導(dǎo)[14]。我們既往研究發(fā)現(xiàn)吸入LPS后2 h，肺病理?yè)p傷開(kāi)始出現(xiàn)顯著變化，表現(xiàn)為大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及出血，肺泡腔消失融合成片，肺泡結(jié)構(gòu)損害顯著，病理?yè)p傷評(píng)分升高顯著[15]。肺損傷發(fā)生機(jī)制與炎性細(xì)胞的激活、大量炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-8、N粘附分子和活性氧釋放有關(guān)[16-18]，進(jìn)而導(dǎo)致大支氣管和小支氣管的上皮細(xì)胞嚴(yán)重破壞、出血、急性炎癥和富含蛋白液體滲出[19]。糖皮質(zhì)激素是減輕誤吸炎癥反應(yīng)的常用藥物，本研究數(shù)據(jù)顯示糖皮質(zhì)激素組淀粉酶水平較低，而初始呼吸頻率更高，而淀粉酶主要來(lái)源于口腔，推測(cè)淀粉酶除了與吸入口腔分泌物量有關(guān)系外，還可能胃液反流，稀釋了淀粉酶，導(dǎo)致其數(shù)值偏低，而臨床癥狀更為顯著，呼吸頻率更快。糖皮質(zhì)激素可以穩(wěn)定溶酶體膜、防止白細(xì)胞和血小板聚集、降低肺泡巨噬細(xì)胞功能，降低毛細(xì)血管通透性，減輕肺水腫[20-21]。因此理論上，糖皮質(zhì)激素的抗炎作用應(yīng)該有助于減輕胃內(nèi)容物誤吸都在肺組織的廣泛破壞。由于胃酸在氣管支氣管樹(shù)中被非常迅速地被中和，損傷已經(jīng)形成，在大面積肺組織損傷基礎(chǔ)上給與激素治療可能是不利的，可能繼發(fā)出血和感染[7]，故在我們的研究中也未發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可以減輕炎癥反應(yīng)指標(biāo)。

激素對(duì)繼發(fā)感染的影響。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者在早期及晚期病原學(xué)分布上沒(méi)有顯著差異，但銅綠假單胞菌一直是誤吸常見(jiàn)的病原菌，這可能得益于其易定植、易變異和耐藥機(jī)制復(fù)雜的特點(diǎn)。與早期病原學(xué)比較，晚期病原學(xué)中鮑曼不動(dòng)桿菌、金葡菌有增加趨勢(shì)。較1～3日比較，在4～7日送檢的病原學(xué)有較大變遷，對(duì)照組革蘭陰性菌發(fā)生率較前有下降趨勢(shì)，從69.6%下降至57.9%；而在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后，革蘭氏陰性發(fā)生率較前升高，由52.0%上升至62.9%，這表明類固醇在治療中可能會(huì)繼發(fā)革蘭陰性菌感染。在既往的一項(xiàng)研究報(bào)告中也表明，接受糖皮質(zhì)激素治療的患者更容易患上革蘭氏陰性菌引起的肺炎[7]。這也可能是本研究以及其他相關(guān)研究均表明糖皮質(zhì)激素治療不能使患者獲益的原因[22]。

糖皮質(zhì)激素對(duì)吸入性肺炎預(yù)后的影響。這項(xiàng)研究觀察了類固醇治療在吸入性肺炎患者中的作用。入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，GCS、危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量、CRRT等因素存在差異，可能會(huì)給結(jié)果帶來(lái)偏倚，我們根據(jù)可能影響結(jié)果的差異變量，通過(guò)cox回歸，同時(shí)兼顧GCS、年齡、CRRT、升壓藥物、鎮(zhèn)靜時(shí)間、危險(xiǎn)因素等影響因素條件下進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素組不良預(yù)后的比例更高。同樣兼顧基礎(chǔ)變量差異，通過(guò)線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)接受糖皮質(zhì)激素的患者在住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間方面，也未顯示出可使患者獲益。28 d生存分析亦顯示，糖皮質(zhì)激素未能改善吸入性肺炎患者預(yù)后。這與很多文章觀點(diǎn)相一致，糖皮質(zhì)激素延長(zhǎng)ICU住院時(shí)間，不能改善病死率[8]，但本研究通過(guò)調(diào)整多影響因素后，糖皮質(zhì)激素居然導(dǎo)致不良預(yù)后率反而增加。這很可能與糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的感染風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)等有關(guān)[7,23]。

本研究有一些局限性。首先，本研究是一項(xiàng)單中心回顧性性研究，需要進(jìn)一步前瞻性RCT進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)論。其次，糖皮質(zhì)激素劑量不統(tǒng)一，可能會(huì)造成不同的臨床結(jié)局。第三，我們根據(jù)淀粉酶去篩選吸入性肺炎患者，而淀粉酶檢測(cè)取決于臨床醫(yī)生判斷是否可能存在誤吸，醫(yī)生判斷的主觀性可能會(huì)影響樣本量，故55例患者不代表所有吸入性肺炎患者。但通過(guò)有限的數(shù)據(jù)可以看到，對(duì)于吸入性肺炎患者給與糖皮質(zhì)激素治療不利于改善臨床結(jié)局，需要進(jìn)一步的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證糖皮質(zhì)激素在吸入性肺炎人群中的療效。