CT靜脈造影下肢深靜脈血栓密度與急性肺栓塞的相關(guān)性研究

陸威 徐昱 鄧廣均 張春浩

下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)是一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的疾病，在總?cè)丝谥校烙?jì)發(fā)病率為0.5～1/1000人年[1-2]。先前的研究已經(jīng)建立了幾種無(wú)創(chuàng)性臨床預(yù)測(cè)模型(例如Wells評(píng)分[3-4]、肺栓塞排除標(biāo)準(zhǔn)[5]、日內(nèi)瓦評(píng)分和改良日內(nèi)瓦評(píng)分[6])來(lái)評(píng)估DVT患者發(fā)生APE(acute pulmonary embolism，APE)的風(fēng)險(xiǎn)，但由于體征和癥狀通常是非特異性的，因此仍然存在漏診或誤診的可能[7]。已有研究證實(shí)CT值與血栓的血紅蛋白和蛋白質(zhì)含量有關(guān)，并用于評(píng)估大動(dòng)脈溶栓成功的可能性[8-9]。目前認(rèn)為，血栓內(nèi)紅細(xì)胞濃度越高，其CT值越高[10]。然而，關(guān)于臨床醫(yī)生對(duì)DVT患者的血栓CT值的重要性，知之甚少。本研究旨在評(píng)估CT靜脈造影圖像的血栓CT值與DVT患者發(fā)生APE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性。

資料與方法

一、一般資料

經(jīng)南通市通州區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審查批件編號(hào)：2020-K003)，收集在2018年1月至2021年6月期間在本院完成肺動(dòng)脈及下肢靜脈聯(lián)合成像檢查患者的影像及臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于20歲；(2)急性期及亞急性期的下肢深靜脈血栓患者(股淺靜脈、股總靜脈、髂靜脈或下腔靜脈)[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)復(fù)發(fā)的深靜脈血栓；(2)既往深靜脈血栓病史。共86例患者納入本研究，其中男性51例，女性35例，平均年齡為60±17歲。患者被分為兩組：DVT合并PE組(A組，54例)和單純DVT組(B組，32例)。

二、肺動(dòng)脈及下肢靜脈聯(lián)合成像檢查

采用Siemens, SOMATOM Definition AS+， 管電壓為120kV，管電流為200mAs，重建層厚0.75mm，重建間隔1mm。患者仰臥，足先進(jìn)掃描體位，掃描方向?yàn)閺念^向足，吸氣后屏氣掃描。先行肺動(dòng)脈血管成像后行下肢靜脈CTV。CTPA掃描范圍：胸廓入口至肋隔角水平。CTPA檢查采用Bolus tracking技術(shù)，將RIO置于肺動(dòng)脈主干，閾值設(shè)為100Hu，屏氣后進(jìn)行掃描。下肢CTV掃描范圍：自第3腰椎水平至足部，注射造影劑后180秒進(jìn)行掃描。碘海醇用量為2 mL/kg(320mgI/mL)，注射速率為3.5 mL/s，肺動(dòng)脈掃描完成后延遲180秒后進(jìn)行。

三、血栓密度比的測(cè)量

在軸位CT增強(qiáng)圖像上測(cè)量血栓CT值，測(cè)量方法：測(cè)量血管內(nèi)最近端的充盈缺損區(qū)域與同側(cè)靜脈CT值的比值,血栓密度比=最近端血栓CT值/同側(cè)正常靜脈(血栓上方)CT值(圖1)。

圖1 示血栓密度比(%)=血栓CT值/同側(cè)正常靜脈值=(59.25÷115.25)×100%=51.4%

四、隨訪

根據(jù)患者的臨床狀況和最初的CT表現(xiàn)對(duì)患者進(jìn)行治療。抗凝藥物在急性期使用低分子肝素，然后口服維生素K拮抗劑或新型口服抗凝劑，通常持續(xù)6個(gè)月。記錄抗凝治療的類(lèi)型、劑量和持續(xù)時(shí)間以及介入學(xué)的治療。患者在1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)到門(mén)診進(jìn)行隨訪，之后根據(jù)每位患者的臨床狀況進(jìn)行隨訪，并記錄DVT加重、新發(fā)PE、出血或其他并發(fā)癥的體征或癥狀。

五、統(tǒng)計(jì)分析

分類(lèi)變量使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行比較。單變量和多變量logistic回歸分析以確定臨床變量與PE之間的關(guān)系。ROC曲線下的面積評(píng)估高血栓密度比和Wells評(píng)分對(duì)PE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能。P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料

本研究對(duì)86例入組患者的臨床及影像資料進(jìn)行分析，所有患者均完成肺動(dòng)脈CTA聯(lián)合下肢CT靜脈造影檢查。(表1)顯示了患者的基線和臨床特征。患者的平均年齡為60±17歲(年齡范圍為22～89歲)，86名患者中有51名(59%)為男性。其中，86例患者中有82例(95%)出現(xiàn)下肢腫脹。有13例(15%)出現(xiàn)呼吸困難：PE合并DVT組有12例(22%)，僅DVT組有1例(3%)(P=0.010)。癥狀的平均持續(xù)時(shí)間為(7.4±8.1) d，兩組之間的癥狀持續(xù)時(shí)間沒(méi)有差異(7.3±7.9) dvs(7.5±8.5) d；P=0.862。84例(98%)診斷后立即進(jìn)行抗凝治療；兩名患者(一名近期發(fā)生腦出血，另一名發(fā)生胃腸道出血)未進(jìn)行抗凝治療。共有13名患者(15%)接受了維生素K拮抗劑的治療，71名患者(83%)接受了新型口服抗凝劑的治療。

表1 患者基本特征

33名患者(38%)進(jìn)行了介入學(xué)治療(置管溶栓和機(jī)械取栓術(shù))。兩組之間在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或病史方面沒(méi)有顯著差異，但B組中有較高比例的患者曾發(fā)生腦血管意外(B組有4例[13%]患者；P=0.020)。與A組的患者相比，B組患者有以下初步實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)：平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高(分別為8.3×103/mL±2.6vs9.7×103/mL±3.3；P=0.040)，血小板計(jì)數(shù)較高(分別為208×103/mL±62.0vs245.8×103/mL±88.6；P=0.042)，中性粒細(xì)胞比例較高(分別為64.4%±8.9 vs70.6%±10.2；P=0.004)。兩組之間的C-反應(yīng)蛋白濃度或d-二聚體濃度均無(wú)顯著差異。

根據(jù)CT靜脈造影圖像，左下肢受累更多(86例中的62例；72%)，8例患者(9%)出現(xiàn)雙側(cè)DVT。A組最常見(jiàn)的近端靜脈為股靜脈，B組最常見(jiàn)的近端靜脈為髂靜脈。A、B組的平均血栓密度比有顯著差異(分別為53.6%±12.4vs42.8%±11.9；P<0.001)(表2)。

表2 下肢CT靜脈造影結(jié)果

二、與急性肺栓塞相關(guān)的變量

(表3)總結(jié)了疑似APE患者的Wells評(píng)分及相關(guān)因素。A組的Wells評(píng)分大于4分的患者人數(shù)較多(61% vs28%；P=0.003)。兩組患者的心動(dòng)過(guò)速、近期手術(shù)史和骨折后固定數(shù)據(jù)相似。將年齡、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞、近期手術(shù)、骨折固定、Wells評(píng)分>4分、血栓密度比為自變量，以是否發(fā)生肺栓塞為因變量，采用Logistic回歸模型進(jìn)行分析。中性粒細(xì)胞百分比(優(yōu)勢(shì)比，0.93, 95%CI:0.88,0.99；P=0.030)，Wells評(píng)分大于4分(優(yōu)勢(shì)比，12；95%CI:3.0,47；P=0.001)，高血栓密度比(優(yōu)勢(shì)比1.1；95%可信區(qū)間：1.0,1.2；P=0.001)是PE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(表4)。

表3 患者Wells評(píng)分分析

表4 新診斷下肢近端深靜脈血栓形成患者肺栓塞的相關(guān)因素

高血栓密度比的ROC曲線下的面積為0.74(95%CI:0.63,0.85；P<0.001)，Wells評(píng)分的ROC曲線下的面積為0.70(95%CI:0.59,0.81；P=0.002)，表明高血栓密度比較Wells評(píng)分對(duì)PE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)更具優(yōu)勢(shì)(圖2)。預(yù)測(cè)PE的血栓密度比臨界值為46.5%，敏感性為77.8%，特異性為71.9%(圖2)。

圖2 ROC曲線分析:比較血栓密度比和Wells評(píng)分的預(yù)測(cè)能力,血栓密度比ROC曲線下面積為0.74(95%置信區(qū)間：0.63,0.85；P<0.001)，Wells評(píng)分ROC曲線下面積為0.70(95%置信區(qū)間：0.59,0.81；P=0.002)，這表明在血栓密度比較Wells評(píng)分在對(duì)PE的預(yù)測(cè)方面更具優(yōu)勢(shì)。

討 論

APE是DVT患者的主要死亡原因[1]。CT靜脈造影通過(guò)測(cè)定血栓CT值有助于提供關(guān)于血栓成分的有價(jià)值信息，可反映血栓凝聚程度和紅細(xì)胞濃度。在分析急性缺血性中風(fēng)血栓密度的研究的背景下[8]，本研究數(shù)據(jù)表明：A組患者的平均血栓密度比明顯高于B組患者(分別為53.6%±12.4和42.8%±11.9；P<0.001)，證實(shí)低血栓密度比的DVT患者發(fā)生APE的風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，血栓密度比的受試者操作特征曲線下的面積為0.74，Wells評(píng)分的受試者操作特征曲線下的面積為0.70，這表明在預(yù)測(cè)APE時(shí)，血栓密度比較Wells評(píng)分更具優(yōu)勢(shì)。

先前的研究[10,12]表明，血栓CT值與血紅蛋白含量呈線性相關(guān)，在CT顯示高密度的血栓中，平均紅細(xì)胞百分比較高。含有大量血小板、動(dòng)脈粥樣硬化和細(xì)胞碎片的血栓，其CT值較低。尸檢研究表明，白色(無(wú)血栓塞性)血栓由不同比例的血小板、粥樣斑塊和細(xì)胞碎片以及纖維蛋白組成，僅少量紅細(xì)胞，所以CT值低，對(duì)纖溶劑的抵抗力增強(qiáng)。紅色血栓包含充滿(mǎn)血紅蛋白和一些纖維蛋白的紅細(xì)胞，CT值較高，且對(duì)纖維蛋白溶解劑更敏感[13]。在急性心肌梗死患者中也有類(lèi)似的研究結(jié)果：動(dòng)脈內(nèi)溶栓已被證明能迅速溶解冠狀動(dòng)脈血栓的紅色部分，但不能溶解白色部分[14]。纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)的形成及其對(duì)血栓強(qiáng)度的影響已被廣泛研究，本研究的結(jié)果證實(shí)了Gersh等人[15]的報(bào)告，該報(bào)告指出紅細(xì)胞的比例和摻入模式影響病理性血栓的粘彈性，并產(chǎn)生病理學(xué)后果。

炎癥影響動(dòng)靜脈的內(nèi)皮功能，感染可能通過(guò)內(nèi)皮激活導(dǎo)致靜脈血栓形成[16]。炎癥和凝血或纖溶過(guò)程有一個(gè)共同的途徑[1]，但最近的一項(xiàng)研究[17]未能發(fā)現(xiàn)急性感染是DVT患者發(fā)生PE的危險(xiǎn)因素。本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞百分比的增加(提示炎癥過(guò)程)降低了PE的風(fēng)險(xiǎn)，盡管白細(xì)胞計(jì)數(shù)與PE的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性。中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)是對(duì)炎癥刺激的反應(yīng)，主要在人類(lèi)靜脈血栓形成的組織階段形成[18]。由DNA和蛋白質(zhì)組成的中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)在血栓中形成支架，補(bǔ)充纖維蛋白基質(zhì)。因此，對(duì)血栓穩(wěn)定性至關(guān)重要的中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)成分改變了纖維蛋白的結(jié)構(gòu)，使其抵抗機(jī)械和酶的破壞。這可以解釋為什么中性粒細(xì)胞比例較高的患者有較少的不穩(wěn)定血栓，PE風(fēng)險(xiǎn)較低。這種網(wǎng)絡(luò)可能吸收碘化造影劑并產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果，碘化造影劑增強(qiáng)后，其密度可能會(huì)增加，CT值接近于新鮮血栓。

本研究存在一定的局限性。首先，這是一個(gè)存在選擇偏倚的回顧性分析。其次，通過(guò)計(jì)算手動(dòng)選擇的兩個(gè)感興趣區(qū)域的比率來(lái)測(cè)量血栓密度；手動(dòng)放置感興趣區(qū)域，可能會(huì)受到操作員選擇偏差和來(lái)自周?chē)M織和偽影的影響。第三，本研究沒(méi)有評(píng)估腘靜脈和小腿靜脈的DVT患者。第四，在計(jì)算血栓密度比時(shí)，沒(méi)有考慮增強(qiáng)靜脈本身密度的差異。根據(jù)延遲CT靜脈造影檢查時(shí)特定靜脈的流動(dòng)特征，血栓緩慢流動(dòng)的靜脈，可能具有較高或較低的碘密度，這可能會(huì)影響血栓密度比的計(jì)算。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)高血栓密度比是下肢深靜脈血栓形成患者急性肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在下肢深靜脈血栓急性期及亞急性期，血栓密度比越高，發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)越大。