亮丙瑞林聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療中樞性性早熟女童的療效及對(duì)骨代謝的影響

張毅 顏玉 麻靜

性早熟是指女童在8 歲之前或男童在9 歲之前發(fā)生的性早熟。在大多數(shù)情況下,性早熟是下丘腦-垂體-性腺軸過(guò)早激活的結(jié)果,因此也稱為中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)。中樞性性早熟通常是特發(fā)性的,除非存在明確的原因(如腫瘤、腦積水、腦損傷或顱腦創(chuàng)傷等)［1］。中樞性性早熟除了其他第二性征,例如陰毛的早期生長(zhǎng)等特征外,通常伴隨存在早期骨成熟、線性生長(zhǎng)加速和盆腔超聲改變(卵巢、子宮和腎上腺體積的異常變化)。性早熟可能導(dǎo)致骨骼的過(guò)早閉合,最終導(dǎo)致身高下降以及其他影響,如心理壓力等［2］,青春期早期女性比同齡人存在更多的行為問(wèn)題。因此,有必要早期對(duì)性早熟女性進(jìn)行治療和評(píng)估。近年來(lái),臨床廣泛使用促性腺素釋放激素類似物(GnRHa)治療中樞性性早熟,能減緩生長(zhǎng)發(fā)育速度［3］。目前生長(zhǎng)激素已逐漸應(yīng)用于中樞性性早熟的治療中,然而其對(duì)患兒骨代謝的影響尚不明確。本研究擬觀察亮丙瑞林聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療中樞性性早熟女童的療效及對(duì)骨代謝的影響,為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年1 月～2020 年1 月本院兒童保健科收治的中樞性性早熟女童患兒60 例為研究對(duì)象,全部患兒均符合中樞性性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］,均滿足以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①8 歲之前出現(xiàn)中樞性性成熟；②骨齡/實(shí)際年齡(BA/CA)＞2歲,PAH受損嚴(yán)重；③促黃體激素釋放激素(LHRH)刺激試驗(yàn)中促黃體生成素(LH)峰值≥5 U/L 且LH 峰值/促卵泡激素(FSH)峰值≥0.6。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除合并自身免疫系統(tǒng)疾病的患兒；②排除合并心、肝、腎功能不全的患兒；③排除依從性差,不能按時(shí)遵醫(yī)囑接受藥物干預(yù)的患兒。將患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,各30 例。本研究得到本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患兒及家屬均知情同意。

1.2 方法 觀察組患兒給予亮丙瑞林聯(lián)合人生長(zhǎng)激素治療,重組人生長(zhǎng)激素0.10～0.15 IU/(kg·d),睡前30 min 皮下注射1 次；注射用醋酸亮丙瑞林皮下注射,劑量100 μg/kg,間隔4 周使用1 次,連續(xù)給藥 3 個(gè)月,于3 個(gè)月后進(jìn)行 LHRH 激發(fā)試驗(yàn),在下丘腦-垂體-性腺軸功能確定受到完全抑制后將劑量調(diào)整為60～80 μg/(kg·次)。對(duì)照組給予亮丙瑞林治療,注射用醋酸亮丙瑞林用法用量與觀察組相同。兩組均治療12 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組治療前后生長(zhǎng)指標(biāo)、生長(zhǎng)因子、骨代謝指標(biāo)。在LHRH 刺激測(cè)試中收集了患兒CA、BA、體重、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。測(cè)定患兒HtSDS、PAH。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)生長(zhǎng)因子,如血清類胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor,IGF-1)水平。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清骨代謝標(biāo)志物,包括Ⅰ型原膠原氨基N 端前肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide,PⅠNP)、骨鈣素 N 端中分子片段(medium molecular fragment of osteocalcin N terminal,N-MID)、Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(lián)(β-cross-linked C-telopeptide of typeⅠcollagen,β-CTX)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后生長(zhǎng)指標(biāo)比較 治療前后,兩組身高、BA 組內(nèi)及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療前,兩組HtSDS 及PAH 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組HtSDS、PAH 均顯著高于治療前,且觀察組HtSDS 和PAH 均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后生長(zhǎng)指標(biāo)比較()

表1 兩組治療前后生長(zhǎng)指標(biāo)比較()

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患兒治療前后IGF-1 水平比較 治療前,兩組IGF-1 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組IGF-1 水平均顯著低于治療前,但觀察組IGF-1水平高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后IGF-1 水平比較(,ng/ml)

表2 兩組治療前后IGF-1 水平比較(,ng/ml)

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患兒治療前后骨代謝指標(biāo)比較 治療前,兩組PⅠNP、N-MID、β-CTX 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組β-CTX 水平與本組治療前及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組PⅠNP、N-MID 水平均低于治療前,且觀察組PⅠNP、N-MID 水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后骨代謝指標(biāo)比較()

表3 兩組患兒治療前后骨代謝指標(biāo)比較()

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

性早熟通常被定義為女童8 歲、男童9 歲以前出現(xiàn)繼發(fā)性性特征。中樞性性早熟又稱促性腺激素依賴性早熟,是由下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖發(fā)生器的過(guò)早激活引起的［5］。其機(jī)制可能由顱內(nèi)器質(zhì)性病變導(dǎo)致,如錯(cuò)構(gòu)瘤、腦積水和感染,或發(fā)生在無(wú)明顯的病變中。中樞性性早熟的患兒通常伴隨骨齡的加速成熟,導(dǎo)致骨骼的早期融合生長(zhǎng)和較低的PAH。Lemaire 等［6］相關(guān)證據(jù)表明,抑制中樞性性早熟患兒青春期的異常進(jìn)展,可延長(zhǎng)兒童的生長(zhǎng)周期,提高其成人身高。已有研究顯示,合成的GnRHa 可用于中樞性性早熟的抑制治療,使用GnRH 下調(diào)垂體GnRH 受體,使垂體反應(yīng)脫敏,有效抑制過(guò)早激活的下丘腦-垂體-卵巢軸,抑制下游促性腺激素和性激素的分泌［7］。生長(zhǎng)激素是垂體分泌的一種蛋白激素,通過(guò)與生長(zhǎng)激素受體結(jié)合而發(fā)揮作用,促進(jìn)兒童和青少年的縱向生長(zhǎng),并參與成年后機(jī)體的新陳代謝功能。重組生長(zhǎng)激素與人體自身分泌的生長(zhǎng)激素結(jié)構(gòu)相同,能促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)［8］。近年來(lái)已逐漸有GnRHa 聯(lián)合重組生長(zhǎng)激素用于改善中樞性性早熟患兒的成年最終身高,但其對(duì)骨代謝的影響研究有限［9,10］。因此本研究將生長(zhǎng)激素聯(lián)合GnRHa 亮丙瑞林用于治療女童中樞性性早熟患兒,進(jìn)一步觀察其對(duì)患兒骨代謝的影響。

本研究結(jié)果表明,治療12 個(gè)月后,兩組生長(zhǎng)指標(biāo)比較結(jié)果顯示,觀察組HtSDS 和PAH 高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。推測(cè)與GnRHa 有效抑制了下丘腦-垂體-卵巢軸有關(guān)。相關(guān)研究表明,通過(guò)抑制雌激素效應(yīng)可以抑制骨齡成熟的不適當(dāng)進(jìn)展,持續(xù)GnRHa 治療下的患兒可以改善其成人身高［11］。生長(zhǎng)激素聯(lián)合亮丙瑞林治療能進(jìn)一步改善患兒PAH,且未影響亮丙瑞林對(duì)骨齡的抑制作用。目前骨代謝標(biāo)志物PⅠNP、N-MID、β-CTX 已廣泛應(yīng)用于評(píng)估機(jī)體成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)換情況,能夠迅速便捷的反映機(jī)體骨代謝狀態(tài),因此骨代謝標(biāo)志物逐漸應(yīng)用于中樞性性早熟患兒的臨床研究［12］。本研究比較了兩組患兒骨代謝指標(biāo)的變化,結(jié)果顯示,治療后,觀察組PⅠNP、N-MID 水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但兩組β-CTX 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。由此提示生長(zhǎng)激素聯(lián)合亮丙瑞林能明顯抑制中樞性性早熟患兒成骨的亢進(jìn),不影響破骨活性。

綜上所述,生長(zhǎng)激素聯(lián)合亮丙瑞林治療中樞性性早熟女童能顯著改善患兒的線性生長(zhǎng)速度及PAH,調(diào)節(jié)骨代謝。