神經導航在膠質瘤術中應用的研究進展

石 勇綜述 秦 軍審校

膠質瘤是中樞神經系統中最多見的原發性惡性腫瘤，惡性程度高，生長速度快，復發率高，預后極差[1]。膠質瘤以手術為主，術中實現腫瘤最大范圍切除，可提高病人生存率。雖然，神經導航為腫瘤最大范圍切除提供了強大支撐，但是易產生腦移位、不能在術中提供實時成像。因此，需要結合術中超聲、術中磁共振成像、熒光誘導技術等技術來彌補其缺陷，以達到腫瘤安全切除且保護神經功能，挺高病人的生存率和生活質量。現將神經導航在膠質瘤術中的應用進展綜述如下。

1 神經導航系統

1.1 Medtronic AxiEM 立體定向導航系統 此立體定向導航系統應用三個正交的電磁線圈圍繞在頭部周圍而建立一個低能磁場，產生一定的方向和空間位置。通過粘貼式標簽貼在頭皮上，跟蹤器也包含一個傳感器，可以測量其在磁場中的位置和方向。將病人的顱骨解剖結構注冊到基于皮膚的跟蹤器后，即使更換手術體位，Medtronic 系統也可以在空間中定位，獲取病人頭部所需的數字信息。AxiEM 系統的柔性探針在彎曲時可保持定位精度，并為神經導航帶來獨特的益處。優勢：形成的電磁系統在一定的范圍覆蓋，可保持手術區域無菌狀態；不影響術者操作及相關人員的移動，不會使導航信號中斷。劣勢：由于形成磁場，如電鉆、牽開器、麻醉設備均可影響，可能會影響精確度。Amin 等[2]研究發現該導航對膠質瘤定位快速、有效，提高精確度。

1.2 Stryker iNtellect 立體定位導航系統 該系統原理是對直接放置在皮膚上的發光二極管（light emitting diode，LED）進行主動光學跟蹤，有31個紅外LED的面罩連接到病人的面部和額頭，同時紅外LED 也位于手術器械上。只要LED保持在攝像頭系統可識別范圍內，可將病人的圖像調整到適合手術目的的最佳狀態，可調整圖像的大小，位置和陰影，或對所選區域的大小或體積進行測量，然后病人數據傳輸到導航系統的跟蹤器，在導航系統上被識別。為了能夠緊密匹配，還需登錄導航，檢測CT 影像與病人實際解剖結構的匹配情況。如匹配程度高，便在導航系統監視器上可視[3，4]。優勢：立體定向探頭是無線的，因此可以在紅外熱像儀的視場內自由移動。劣勢：由于是面罩，如正面入路靠近手術切口，保持無菌區較有難度。Bentsion 等[5]把該導航結合CT、MRI通過預定的路徑進行近距離放療，結果證實是一種無創且可耐受的方法，可提高某些腫瘤病人無法手術的生存率。

1.3 BrainLab VectorVision 立體定向導航系統 該系統通過使用定義的幾何參考陣列（通過球形安裝的反射鏡或安裝在顱骨固定陣列上或通過連接到顱骨夾的關節臂直接固定在病人身上）的無源光學跟蹤進行操作。既用作發射器又用作接收器的紅外攝像機能夠通過將紅外光從附著在參考陣列和各種手術器械上的球形基準點反射出去，從而在空間上定位病人的解剖結構和手術器械。優勢：磁頭穩定和精度高，像Stryker 系統一樣，BrainLab 指示器是無線的，允許在無菌區域使用，并且可以在距BrainLab計算機任何距離的地方使用。與Medtronic AxiEM 系統不同，BrainLab系統可以連續導航，并且可以在金屬儀器附近使用。劣勢：激光光學對準很難在發際線后面以及發汗或發亮的皮膚，Mayfield釘扎系統與術中DYNA CT不兼容。Jung等[6]發現使用該導航系統對腫瘤立體定向活檢、皮膚切口設計具有幫助。

2 神經導航聯合其他技術的應用進展

2.1 術中超聲（intraoperative ultrasound，iUS）iUS 于20世紀80年代初期應用于神經外科，是一種高效且省時的方法，有著便攜、價格經濟實惠等優點，利用脈沖回波技術，依靠壓電換能器，以1～20 MHz 的頻率發射脈沖產生回聲波。但其所識別的解剖學層次及分辨率較為局限，有時使手術醫生難以找到適合的解剖部位。iUS 可分為線性陣列iUS（linear array iUS，liUS）和常規彎曲或扇形陣列iUS（curved or fan array iUS，ciUS），前者優于后者，但是對低級別膠質瘤的特異性和敏感性較低。在臨床應用中，為產生三維圖像，可以使用預先校準的二維跟蹤相控陣探頭，再采取三維探針在手術過程中多次采集三維體積，通過以錐形方式傾斜探頭的方式獲取200～300張圖像，可三維重建體積，然后將其用于導航。

有學者把liUS 和導航結合[7，8]，優勢：第一，在使用超聲過程中穿透深度采用4.5 cm可提高對組織的分辨率和精確定位腫瘤的殘留；第二，該型超聲因其獨特的緊湊設計和曲棍棒狀的設計，可在切除腔內直接進行掃描，無需其他灌溉填充切除腔，對難以達到的位置也可使用；第三，liUS在高級別膠質瘤中檢測腫瘤殘余接近術中MRI，其敏感性更高，特異性類似，是檢測小的腫瘤和腫瘤浸潤的重要方式，有時可直接評估正常組織與病理組織；第四，可檢測出細微的腦移位，為最大范圍切除提供幫助，提高安全性。劣勢：在成像過程中有偽影存在，術腔內的血液及止血劑會混淆圖像解釋，liUS的視野小于ciUS，對于直徑約1 cm 的腫物很難檢測到，可能造成腫瘤的遺漏。Liang等[9]將iUS與神經導航結合證實其優越性，可在術中快速提供圖像，補償腦移位，耗時少且對于實質性腫瘤的識別非常敏感，提高腫瘤切除范圍，降低腫瘤的殘余。有報道顯示，高級別膠質瘤術中，應用iUS 與導航結合，腫瘤全切除率達95.5%。Moiyadi 和Shetty[10]報道在病人清醒狀態下，使用導航引導的三維iUS 輔助切除功能區膠質瘤，腫瘤全切除率為78%，使此類病人受益。

2.2 術中磁共振成像（intraoperative magnetic resonance imaging，iMRI）iMRI 于20 世紀90 年代中期被首次應用于手術，分為低場強MRI（0.15～0.5 T）和高場強MRI（1.5～3.0 T），無論是高場強或是低場強，都可對腫瘤可視化。標準的立體定向導航的局限性在于術中不能及時進行數據更新，操作易失誤，同時腦脊液的釋放、腦組織水腫以及腫瘤的切除等都會引起腦漂移，因此需要術中實時成像來檢測腦移位而引起導航誤差，iMRI 與神經導航的結合則可彌補這些局限性。優勢：第一，iMRI 對判斷膠質瘤完整切除范圍效果較好，且損傷腫瘤周圍組織的概率較小，最大程度地保留神經功能；第二，iMRI成像分辨率高，可對較小的腫瘤及殘留進行識別，以便術中及時處理；第三，術中可糾正腦移位，實時顯示病灶切除進展，減小誤差，同時有助于外科醫生制定安全可行的手術計劃[11，12]。劣勢：術中切除腫瘤，可使血腦屏障破壞，可能會造成增強顯影劑進入腫瘤腔，混淆影像學的表現，影響判斷；iMRI費用昂貴，手術及麻醉時間延長，感染幾率增加，目前尚未普遍應用于臨床，可取經驗較少。癲癇是膠質瘤的癥狀之一，癲癇的控制與腫瘤是否完全切除有關，因此對腫瘤范圍的識別極為重要。有研究發現腫瘤繼發性癲癇使用高場強iMRI 與神經導航結合可提高膠質瘤切除率，降低神經系統的并發癥以及使腫瘤性癲癇得到有效控制[13]。

2.3 熒光引導切除技術 術中常用顯像劑有5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）、熒光素鈉、吲哚箐綠、納米探針等。5-ALA已經得到美國食品藥品監督管理局批準，作為高級別膠質瘤術中成像劑，得到廣大神經外科醫師認可[14]。5-ALA 是通過人體中血紅蛋白代謝途徑產生，可跨過血腦屏障，可在浸潤的腫瘤細胞和上皮中聚集，被腫瘤細胞吸收可轉化為熒光可識別產物原卟啉Ⅸ（protoporphyrin，PpIX），能夠在藍光（400～410 nm）照射而形成紫紅色熒光。5-ALA 常用口服劑量為20 ml/kg，給藥后6～8 h，腫瘤PpIX 達到峰值，除了短暫性肝酶的升高和皮膚光敏感外，5-ALA 相對安全。優勢：第一，無需考慮腦移位，可更好地顯示腫瘤與正常腦組織的邊界，更大范圍的切除；第二，5-ALA敏感性及特異性高，特別是對高級別膠質瘤，降低漏診率；第三，操作過程簡便易行，給藥途徑方便。劣勢：若腫瘤組織與正常腦組織界限不清楚或者腫瘤被正常腦組織覆蓋，顯微鏡下易產生視野盲角，影響腫瘤全切除；低級別膠質瘤、炎癥反應、腦組織水腫都可產生假陽性。5-ALA 開始可在表面識別腫瘤，切除后進行白光和熒光交替使用，可及時發現腫瘤殘余，同時結合神經導航可提高對腫瘤的敏感性，是實現高級別膠質瘤最大范圍切除[15，16]。

2.4 多模態神經導航 是指運用多種輔助檢查，如CT、MEG、MRI、fMRI 等進行三維重建。其優勢有：第一，應用多模態神經導航可使定位較為精準，能較好顯露腫瘤的空間位置，了解腫瘤內部及周圍組織結構；第二，由于顱底血管、神經及腦組織相對固定，所以腦脊液流失并未造成術中引導的偏差，對腦漂移的影響也較小；第三，將影像學的腦部解剖與功能及代謝信息融合，可顯示重要神經傳導束和血管之間的關系，有利于切口設計，選擇最合適的手術入路；第四，術前多種影像學的融合再結合iMRI，可使功能區腫瘤病人受益；第五，多模態神經導航與顯微鏡結合，能根據導航的提示在顯微鏡的視野中進行實時導航，增強手術的有效性和安全性。劣勢：該技術準確性會因術中腦脊液的流出而受影響；需要有配套的手術硬件設施，大范圍的推廣受限。有研究指出，多模態神經導航的使用有利于血管成像，可顯示腫瘤與血管之間的關系，能指導術者在安全范圍內最大化切除腫瘤，同時有利于腦功能和語言區的保護[17，18]。

總之，神經導航聯合iUS、iMRI、熒光引導技術以及多模態神經導航在膠質瘤最大范圍切除上有很大進步，可提高殘余腫瘤的檢出和病人的生存率。但是每一項技術都有其優缺點，需要綜合考慮選擇最佳的方案，使病人受益。5-ALA 敏感度高、iMRI分辨率高，兩者可提高界定腫瘤最大切除范圍，同時保留神經功能。iUS特異性高，可降低誤診率。隨著技術的不斷更新，多模態神經導航聯合經顱磁刺激、運動誘發電位、皮層和束帶刺激以及術中電生理檢測的發展，使腫瘤完整切除可能性提高，同時肢體和語言功能的損害發生率下降，相信將來會有新的創新技術應用于膠質瘤手術。