聚合物膠束作為抗癌藥物納米遞送載體的研究進(jìn)展

郭 娜，呂佳琦，李 云，李 媛，羅來龍，李明媛,

(1. 天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院，天津300457；2. 解放軍總醫(yī)院京中醫(yī)療區(qū)中關(guān)村門診部，北京100089； 3. 天津市透明質(zhì)酸應(yīng)用研究企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市康婷生物工程集團(tuán)有限公司，天津300380)

目前，癌癥是人類的第二大死因，預(yù)計(jì)在未來幾 十年或?qū)⒊蔀榈谝淮笏酪騕1]．現(xiàn)階段，癌癥的主要治療方法有手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療等，其中化學(xué)治療是常用的治療方法[2]．目前大多數(shù)的抗癌藥物是疏水的低相對(duì)分子質(zhì)量分子，應(yīng)用于臨床時(shí)，由于缺乏對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性、在體內(nèi)環(huán)境中易失活、藥物代謝動(dòng)力學(xué)不足、毒副作用嚴(yán)重和細(xì)胞膜等天然屏障作用的問題，給治療帶來困難，極大限制了治療藥物在實(shí)際臨床上的應(yīng)用[3]．為了克服這些缺點(diǎn)，納米藥物遞送系統(tǒng)(nano drug delivery systems，Nano-DDS)作為疏水性抗腫瘤藥物的載體得到了廣泛研究．

1992年，Yokoyama等[4]提出聚合物膠束(polymeric micelles，PMs)可以作為一種新型的Nano-DDS后，膠束制劑便有望用于癌癥治療中的靶向輸送抗癌藥物．聚合物膠束亦稱高分子膠束，是嵌段共聚物在水中通過疏水作用、靜電作用等多種驅(qū)動(dòng)力自組裝包埋難溶性藥物，形成尺寸在10～100nm的納米結(jié)構(gòu)的膠束溶液[5]．聚合物膠束具有良好的自組裝能力、溶解疏水抗癌藥物的能力；其獨(dú)特的殼–核結(jié)構(gòu)可根據(jù)藥物性質(zhì)自由選擇適宜的膠束載體；通過在膠束的親水鏈段連接特異性抗體、配體或某些刺激敏感系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)抗癌藥物定位傳遞；其較小的尺寸使肝臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(reticulo-endothelial system，RES)難以識(shí)別，從而避免抗癌藥物被腎臟快速清除，延長藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間，維持抗癌藥物在體內(nèi)的生物活性及功能[6]；可選擇性地在實(shí)體腫瘤中蓄積而達(dá)到治療作用，能有效克服生物障礙，減輕抗癌藥物的毒副作用，解決了常規(guī)化學(xué)治療藥物無靶向性的難題[7]，被稱為最有潛力的納米藥物載體系統(tǒng)之一[8]. 本文就聚合物膠束作為遞送抗癌藥物的常用材料、靶向策略及其在遞送抗癌藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié).

1 聚合物膠束組成材料

用于遞送抗癌藥物的常用聚合物膠束有雙嵌段共聚物膠束(A-B)、三嵌段共聚物膠束(A-B-A)和接枝共聚物膠束，主要由具有生物相容性的親水鏈段和多功能載藥核心的疏水鏈段組成[9]．當(dāng)疏水鏈段與親水鏈段在水介質(zhì)中達(dá)到或高于臨界膠束濃度(critical micelles concentration，CMC)時(shí)，因分子間的相互作用力自組裝形成了疏水基團(tuán)在內(nèi)、親水基團(tuán)在外的殼–核結(jié)構(gòu)膠束溶液[10](圖1)．

圖1 水溶液中嵌段共聚物自組裝成聚合物膠束 Fig. 1 Block copolymers in aqueous solution self-assembled into polymer micelles

疏水性和難溶性抗癌藥物在聚合物膠束疏水性內(nèi)核中的分配系數(shù)高，可以達(dá)到較高的載藥量和包封率；而其親水性外殼可載親水性藥物，殼–核交界處可載兩親性藥物，可以廣泛遞送抗癌藥物．

1.1 親水鏈段材料

構(gòu)成嵌段共聚物親水鏈段的材料有聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、聚〔N–(2–羥丙基)甲基丙烯酰胺〕 〔poly(N-(2-hydroxypropyl)methylacrylamide， PHPMA〕、聚乙烯亞胺(polyethylenimine，PEI)、聚(N–異丙基丙烯酰胺)〔poly(N-isopropylacrylamide)，PNIPAM〕和聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)等[11]．常用的親水材料結(jié)構(gòu)式如圖2所示．PEG是非離子水溶性聚合物，能夠在聚合物膠束表面聚集形成柵欄，有效避免與免疫球蛋白作用或被吞噬細(xì)胞吞噬，延長了抗癌藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間．因其在水介質(zhì)和幾種有機(jī)溶劑中表現(xiàn)出良好的親水性、低毒性[12]以及含有大量的羥基基團(tuán)等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域，是目前使用最廣泛的親水鏈段材料[13]．多柔比星(doxorubicin，DOX)、喜樹堿(camptothecin，CPT)和紫杉醇(paclitaxel，PTX)等抗癌藥物均已成功與PEG偶聯(lián)[14]．

圖2 常用的親水材料結(jié)構(gòu)式 Fig. 2 Commonly used hydrophilic material structure formula

Nosrat等[15]制備了生物素功能化的聚乙二醇–聚己內(nèi)酯(Biotin-PEG-PCL)膠束靶向遞送青蒿素(artemisinin，ART)，以改善ART的不溶性．Biotin-PEGPCL可以緩慢釋放ART，促進(jìn)其在體內(nèi)循環(huán)．乳腺癌模型的體內(nèi)抗癌活性表明，負(fù)載ART的膠束與對(duì)照組相比，腫瘤體積減小了40mm3，顯著增加了腫瘤中藥物的蓄積．

1.2 疏水鏈段材料

構(gòu)成嵌段共聚物疏水鏈段的材料可根據(jù)被包埋抗癌藥物所需要的性質(zhì)，通過設(shè)計(jì)與合成疏水鏈段的結(jié)構(gòu)并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，從而提高藥物的包封率及載藥能力，實(shí)現(xiàn)抗癌藥物的有效傳遞．與親水鏈段相比，疏水鏈段具有更大的選擇空間．

疏水鏈段的材料多為生物可降解高分子材料，一般分為合成材料與天然材料兩大類[16]．常用的合成材料有聚己內(nèi)酯(polycaprolactone，PCL)、聚乙交酯(polyglycolide acid，PGA)、聚丙交酯(polylactide，PLA)、聚丙烯酸酯(polyacrylate，PA)、聚苯乙烯(polystyrene，PS)、聚乳酸–聚羥基乙酸共聚物(polylactic acid-polyglycolic acid copolymer，PLGA)、精胺和短鏈磷脂等[17]．常用疏水合成材料結(jié)構(gòu)式如圖3所示．

圖3 常用疏水合成材料結(jié)構(gòu)式 Fig. 3 Structure formula of common hydrophobic synthetic materials

疏水天然材料來源于生物，常用的有纖維素衍生物、殼聚糖衍生物、淀粉衍生物、酪蛋白等[18-19]．這些疏水鏈段大多具有低毒性、生物相容性、可生物降解等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于膠束研究．

Chen等[20]設(shè)計(jì)一種新型的殼聚糖衍生物(GACS-TPGS共聚物)，以此構(gòu)建聚合物膠束包載PTX．GA-CS-TPGS共聚物具有增強(qiáng)生物黏附、抑制P-糖蛋白(P-gp)外排和肝臟藥物代謝等優(yōu)點(diǎn)．膠束包載PTX后顯著增強(qiáng)了藥物的溶解性和通透性，提高了PTX的生物利用度和抗腫瘤效果．與Taxol?相比，該P(yáng)TX膠束將PTX的生物利用度提高了約3.80倍，增強(qiáng)了PTX的抗肺癌效果．

2 抗癌藥物膠束制劑靶向策略

為了達(dá)到一定的治療效果，臨床常用抗癌藥在腫瘤組織中必須達(dá)到有效藥物劑量并反復(fù)給藥，抗癌藥物在體內(nèi)的非特異分布給正常器官和組織帶來毒性，其潛在的嚴(yán)重副作用嚴(yán)格限制了藥物的給藥劑量．因此，為了避免傳統(tǒng)藥物的治療缺陷，靶向治療癌癥是治療的關(guān)鍵．而聚合物膠束因其良好的生物相容性、安全性和靶向性，已成為抗癌藥物納米遞送系統(tǒng)的主流[21]．聚合物膠束載體可將抗癌藥物選擇性地遞送到體內(nèi)的特定位置，避免全身給藥后的快速清除，提高藥物的治療效果，增加藥物在腫瘤中的蓄積，減少藥物的毒副作用，實(shí)現(xiàn)更有效的治療. 聚合物膠束載體遞送抗癌藥物治療腫瘤有被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向和刺激觸發(fā)靶向3種策略[22]．膠束制劑對(duì)腫瘤組織和細(xì)胞的藥物靶向示意圖如圖4[23]所示．

圖4 膠束制劑對(duì)腫瘤組織和細(xì)胞的藥物靶向示意圖 Fig. 4 Schematic diagram of drug targeting micellar agents in tumor tissues and cells

2.1 主動(dòng)靶向

主動(dòng)靶向主要通過生物學(xué)的特殊相互作用將聚合物膠束與靶向配體結(jié)合[24]．由于癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的表面受體和抗原不同，靶向配體可識(shí)別癌細(xì)胞表面過度表達(dá)的靶點(diǎn)將癌細(xì)胞與正常細(xì)胞進(jìn)行區(qū)分，將藥物定向輸送到腫瘤組織中，減少抗腫瘤藥物對(duì)正常組織的不良影響，提高腫瘤組織中的藥物濃度，改善細(xì)胞的識(shí)別能力，增強(qiáng)靶細(xì)胞的攝取能力，從而達(dá)到主動(dòng)靶向的目的[25]．目前葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白、抗體和肽均已成功與聚合物膠束結(jié)合[26]．

Kanazawa等[27]開發(fā)了一種具有腦腫瘤靶向、經(jīng)鼻入腦適用的聚合物膠束載體，該載體是由TAT肽和鈴蟾素修飾的硬脂酰基共軛聚合物膠束(BOM/PEGPCL-TAT)包載CPT靶向遞送．該膠束在腦瘤模型中展示出良好的腦部遞送效果，顯著提高了抗癌藥物CPT的治療效果．

2.2 被動(dòng)靶向

被動(dòng)靶向即自然靶向，是由于腫瘤組織周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的缺陷，導(dǎo)致聚合物膠束載體在腫瘤中的累積速率遠(yuǎn)高于正常組織；而淋巴系統(tǒng)的缺陷導(dǎo)致聚合物膠束滯留在腫瘤中，這種現(xiàn)象被稱為實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect，EPR)[28]．利用EPR效應(yīng)藥物膠束能被動(dòng)靶向并滯留在癌癥病變部位，以療效好、副作用小的特點(diǎn)使藥物達(dá)到治療作用[29]．

抗癌藥苯丁酸氮芥(chlorambucil，CLB)因其具有疏水性、不穩(wěn)定性和毒副作用，嚴(yán)重制約了其在化學(xué)治療中的應(yīng)用．Hu等[30]以1，6-己二胺鹽酸鹽(HDH)為親水鏈段，與疏水的CLB共價(jià)鍵合，制備了可在水溶液中自組裝成兩親性的膠束CLBHDH．該膠束可以通過EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向腫瘤組織，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)化．體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)抗癌實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了CLB-HDH膠束與游離CLB相比具有良好的治療效果，CLB-HDH膠束為CLB抗癌的臨床應(yīng)用帶來了新的機(jī)遇．

2.3 刺激觸發(fā)靶向

刺激觸發(fā)靶向即通過制備刺激敏感聚合物膠束，在各種物理、化學(xué)或生化來源的內(nèi)源性刺激或外源性刺激下引發(fā)膠束的崩解、失穩(wěn)、異構(gòu)化、聚合或聚集的反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物的受控釋放[31]．在腫瘤環(huán)境中，內(nèi)源性刺激包括低pH、氧化還原電位、炎癥引起的高溫以及各種過表達(dá)酶的存在；外源性刺激包括溫度、光(紫外線、可見光和紅外線)、磁場、電場和超聲波[32]．刺激敏感膠束通過在空間或時(shí)間上進(jìn)行控制，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥實(shí)際治療的按需控制，確保了抗癌膠束制劑靶向治療的有效性和安全性．

Emami等[33]研制了由α–生育酚(TOC)和肝素(HEP)組成的pH觸發(fā)聚合物膠束，它可以包載多西紫杉醇(DTX)并靶向遞送至乳腺腫瘤．負(fù)載DTX膠束具有pH藥物釋放依賴性．負(fù)載DTX膠束比游離DTX對(duì)乳腺癌細(xì)胞的毒性更大．與已上市的Taxotere?相比，負(fù)載DTX膠束治療組的消除半衰期、血漿濃度曲線下面積和平均停留時(shí)間均顯著增加．

3 抗癌藥物共同遞送膠束策略

目前常規(guī)的單一抗癌藥物治療可能會(huì)因?yàn)樗幬飻z取少、藥物流出增加、解毒蛋白激活、觸發(fā)DNA修復(fù)過程和凋亡信號(hào)通路中斷等而引發(fā)腫瘤耐藥性及復(fù)發(fā)性[34]，因此將抗癌藥物與其他多種治療方式結(jié)合已引起廣泛關(guān)注．抗癌藥物作為一種治療方法主要與放射治療、手術(shù)治療聯(lián)合使用[35]，但放射治療與手術(shù)治療只能固定在一個(gè)區(qū)域，而抗癌藥物可以殺死從原發(fā)部位擴(kuò)散的癌細(xì)胞，具有其獨(dú)特優(yōu)勢．因此，針對(duì)癌癥化學(xué)治療機(jī)制的多樣性，開發(fā)不同聯(lián)合用藥治療方式以增加協(xié)同效應(yīng)具有重大意義．目前聚合物膠束載體已被應(yīng)用于抗癌藥物聯(lián)合用藥、抗癌藥物與基因共同遞送、抗癌藥物與光敏劑共同遞送．

3.1 抗癌藥物聯(lián)合用藥膠束制劑

由于不同抗癌藥物之間具有協(xié)同作用、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用和靶向性[36]，聯(lián)合用藥都表現(xiàn)出比相應(yīng)的單一抗癌藥物更好的治療效果．傳統(tǒng)的臨床抗癌聯(lián)合用藥是一種簡單混合，而不同的抗癌藥物具有不同的理化性質(zhì)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，簡單混合后藥物之間的不協(xié)調(diào)分布使治療具有局限性[38]．而聚合物膠束可以將兩種或兩種以上不同抗癌藥物在有效劑量內(nèi)按所需的比例進(jìn)行包載，同時(shí)輸送到同一腫瘤部位，以達(dá)到最好的協(xié)同效果．與單一載藥系統(tǒng)相比，聚合物膠束能逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性，從而發(fā)揮更好的抗癌效果．

Wan等[39]通過制備兩親性聚合物膠束包載PTX和順鉑(cisplatin，CDDP)用于聯(lián)合治療卵巢癌和乳腺癌．該膠束對(duì)兩種藥物的載藥量超過50%，減緩了藥物在血清中的釋放，改善了藥物代謝動(dòng)力學(xué)，增加了藥物在腫瘤中的分布．該研究表明共載PTX/ CDDP膠束的抗腫瘤活性優(yōu)于單一藥物膠束或其混合物．

3.2 抗癌藥物與基因共同遞送膠束制劑

克服耐藥性的另一種方法是通過靶向沉默多藥耐藥相關(guān)蛋白〔如P-gp、多藥耐藥蛋白1(MRP1)或抗凋亡蛋白(如Bcl-2)〕基因[40]，目前已開發(fā)出攜帶小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)的聚合物膠束．與常規(guī)化學(xué)治療的膠束制劑不同，聚合物膠束的表面可以通過修飾帶正電荷，利用核酸帶負(fù)電荷的性質(zhì)通過靜電相互作用裝載siRNA，并且同時(shí)將疏水藥物裝載到疏水性內(nèi)核中，同時(shí)實(shí)現(xiàn)化學(xué)治療和基因治療的協(xié)同治療作用[41]．除了治療性siRNA外，microRNA (miRNA)在過去幾十年中也引起了廣泛關(guān)注. miRNA不需要與信使RNA(mRNA)完全互補(bǔ)的堿基，具有抑制mRNA轉(zhuǎn)錄、翻譯或剪切mRNA的功能，并允許同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)基因[42]．已有研究[43]表明，各種癌癥中腫瘤抑制性miRNA的表達(dá)明顯較低．通過合成腫瘤抑制性miRNA，靶向運(yùn)送至腫瘤部位恢復(fù)腫瘤抑制性miRNA水平已被證明對(duì)癌癥治療有效[44]．因此，miRNA已在基因治療領(lǐng)域及其與化學(xué)治療藥物聯(lián)合治療癌癥領(lǐng)域得到開發(fā)．

Christie等[45]通過嵌段共聚物與siRNA自組裝，制備了粒徑45nm的穩(wěn)定多功能聚乙二醇–聚(L–賴氨酸)(PEG-b-PLL)膠束．該膠束由2–亞氨基噻吩(2-IT)修飾的賴氨酸和PEG末端的精氨酸–甘氨酸–天冬氨酸環(huán)肽(cRGD)組成．將siRNA摻入含有cRGD的穩(wěn)定膠束中，可以提高基因沉默和細(xì)胞攝取的能力，增加藥物膠束在腫瘤組織和腫瘤相關(guān)血管中的 蓄積．

3.3 抗癌藥物與光敏劑共同遞送膠束制劑

化學(xué)治療和光療的結(jié)合，對(duì)提高個(gè)性化精準(zhǔn)治療的安全性和有效性具有重大意義，在抗癌治療中展示出良好的潛力[46]．光療指由非侵入性的光線刺激殺死腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生的副作用較小[47]．光療主要包括光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)和光熱療法(photothermal therapy，PTT)兩種形式[48]，然而，由于光的穿透深度有限，單純使用光療很難將腫瘤完全消除，而化學(xué)治療可以彌補(bǔ)這一缺陷．因此，將化學(xué)治療與光療進(jìn)行聯(lián)合的治療方式將成為新一代癌癥治療的機(jī)遇和挑戰(zhàn)．

Li等[49]開發(fā)了活性氧(ROS)響應(yīng)型聚合物膠束藥物傳遞系統(tǒng)，以PTX前藥和熒光光敏劑Cypate為疏水鏈段，以PEG為親水鏈段包裹PTX形成聚合物膠束．Cypate是一種典型的近紅外染料，同時(shí)用作光敏劑和光熱劑，膠束包載后提高了溶解度，在近紅外光照射條件下觸發(fā)光療，促進(jìn)PTX滲透殺傷癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了兩親性聚合物膠束化學(xué)治療與光療的有機(jī)結(jié)合，展示了化學(xué)治療與光療聯(lián)合治療癌癥的應(yīng)用前景.

4 抗癌藥物膠束制劑產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展

近幾十年來，膠束制劑在癌癥治療中的作用尤為顯著，在改善腫瘤藥物治療活性和減少藥物毒性方面取得了巨大的成功，為抗癌藥物納米遞送系統(tǒng)的進(jìn)一步發(fā)展提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)．目前使用膠束制劑應(yīng)用于臨床研究的抗癌藥物有PTX、DOX、CDDP、7–乙基–10–羥基喜樹堿(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38)等[50]．

4.1 國外抗癌藥物膠束制劑產(chǎn)品研發(fā)現(xiàn)狀

4.1.1 國外臨床抗癌藥物膠束產(chǎn)品研究情況

NK012是由化學(xué)偶聯(lián)藥物SN-38與PEGP(Glu)嵌段共聚物組成的膠束，主要用于治療胃癌、直腸癌、乳腺癌[51]．SN-38是伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride，CPT-11)的生物活性代謝物，具有抗腫瘤活性，但由于其極差的溶解性限制了藥物的市場潛力[52]．NK012是有史以來第一個(gè)成功地以20nm的藥物載體傳遞SN-38，載藥量約為20%. NK012具有清除慢、腫瘤聚集率高的特點(diǎn)．在日本和美國分別進(jìn)行了兩項(xiàng)獨(dú)立的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)NK102能顯著抑制腫瘤活性[53]．目前NK012處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段．

NK105是由PEG-P(Asp)共聚物經(jīng)4–苯基–1–丁醇修飾的膠束，通過物理包埋法包裹PTX，適用于乳腺癌和胃癌的治療[51]．NK105的粒徑約為85nm，載藥量約為23%，易溶于5%葡萄糖溶液，可靜脈注射給藥[54]. NK105的PEG親水外殼體積小、親水性強(qiáng)，延長了藥物的循環(huán)時(shí)間，顯著降低了PTX的毒副作用. Nippon Kayaku公司于2004年開始NK105的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，目前在日本等地進(jìn)行Ⅲ期臨床研究[55].

NK911是負(fù)載DOX的PEG-P(Asp)膠束，DOX以物理方式包埋在核中，粒徑約為40nm，適用于多種實(shí)體瘤．2001年在日本進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明最低毒性劑量為 67mg/m2，推薦劑量為50mg/m2[56]. 目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床研究．

NC-6004是負(fù)載CDDP的PEG-P(Glu)納米膠束，載藥量為39%，平均粒徑為20nm，主要用于胰腺癌的治療[57]．體外研究表明，該藥物對(duì)各種癌細(xì)胞株的細(xì)胞毒性較低，體內(nèi)抗腫瘤活性優(yōu)于游離藥物．NC-6004Ⅰ期臨床研究于2006年在英國和美國啟動(dòng)，之后在中國和新加坡啟動(dòng)了針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[58]．目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究．

SP1049C是由泊洛沙姆181(Pluronic L61)和泊洛沙姆407(Pluronic F127)混合膠束組成負(fù)載DOX的新型配方[59]，主要用于治療多藥耐藥性腫瘤，已經(jīng)通過了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目前正在研究用于食管或胃食管交界處(gastroesophageal junction，GEJ)腺癌的Ⅲ期試驗(yàn)[60]．研究結(jié)果表明Pluronic L61共聚物將倉鼠卵巢CHRC細(xì)胞的藥物攝取率提高了7.2倍，而Pluronic F127使該制劑具有物理化學(xué)穩(wěn)定性，防止液相分離，并將膠束的有效尺寸保持在30nm以下而不影響膠束體系的細(xì)胞毒性[51]．

部分國外臨床研究的膠束制劑見表1[17,61]．

表1 部分國外臨床試驗(yàn)中的膠束制劑 Tab. 1 Some overseas clinical micelle preparations

4.1.2 國外上市抗癌藥物膠束產(chǎn)品情況

Genexol?-PM是全球第一個(gè)上市的PTX聚合物膠束制劑，由mPEG-PLA共聚物自組裝形成，平均粒徑為20～50nm[62]．Genexol?-PM原研公司為韓國Samyang，2007年1月首次在韓國上市，現(xiàn)已在印度、菲律賓、越南、印度尼西亞等亞洲國家上市[62]；作為一線藥物主要用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌，并與CDDP聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌[63]. Genexol?-PM在腫瘤中的生物分布顯示PTX水平是Taxol?的2.0～3.0倍，其體內(nèi)抗腫瘤效果明顯優(yōu)于Taxol?，另外研究[64]表明Genexol?-PM使用安全，無過敏反應(yīng)，大大降低了微生物污染和免疫抵抗的風(fēng)險(xiǎn)，具有更高的耐受劑量[65]．

Paclical?于2015年在俄羅斯獲得批準(zhǔn)上市[66]，該膠束結(jié)構(gòu)中引入了Oasmia Pharmaceutical公司獨(dú)有的新型輔料XR-17．XR-17是一種可被機(jī)體代謝的維生素A類似物，可形成20～60nm的膠束，對(duì)疏水藥物PTX有增溶作用[67]．研究[68]結(jié)果表明，Paclical?與當(dāng)前市場上銷售的PTX制劑Taxol?(脂質(zhì)體制劑)、Abraxane?(白蛋白結(jié)合制劑)與Genexol?-PM相比，其載藥量大大提高．

Nanoxel?的原研公司為Dabur Pharma，2007年 在印度上市[69]．Nanoxel?是以PVP-PNIPAM為載體制備的PTX聚合物膠束制劑，膠束粒徑為80～100nm[66]．Nanoxel?不含表面活性劑，主要用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌及艾滋病相關(guān)Kaposi肉瘤的治療[64]．Nanoxel?與Taxol?具有相同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征和相似的抗腫瘤活性，但其 不良反應(yīng)較少，不會(huì)引起過敏反應(yīng)，安全性有所提 高[70]．

國外已上市的膠束制劑見表2[71]．

表2 國外已上市的膠束制劑 Tab. 2 Micellar preparations already on abroad markets

4.2 國內(nèi)抗癌藥物膠束產(chǎn)品研發(fā)現(xiàn)狀

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局上市藥品信息查詢發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)僅有上海誼眾藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品注 射用紫杉醇聚合物膠束獲批上市(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥H20210047)．在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)可以查詢到國內(nèi)處于臨床試驗(yàn)的膠束制劑(表3)．

表3 部分國內(nèi)臨床中的膠束制劑 Tab. 3 Some domestic clinical micelle preparations

5 聚合物膠束作為抗癌藥物納米遞送載體的局限及未來展望

迄今為止，幾種抗腫瘤藥物的膠束制劑已經(jīng)在臨床前和臨床試驗(yàn)中得到了深入研究，明顯改善了藥物的功效、安全性、物理化學(xué)性質(zhì)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，證明了膠束在遞送抗癌藥物方面的實(shí)用性．聚合物膠束小于100nm的尺寸使其在血液中長期穩(wěn)定循環(huán)，基于EPR效應(yīng)在腫瘤組織內(nèi)蓄積，良好的生物相容性和生物降解性充分展示了膠束給藥的顯著優(yōu)勢；其特殊的殼–核結(jié)構(gòu)，可以包裹不同性質(zhì)的藥物，廣泛用于輸送疏水性抗癌藥物、金屬配合物、siRNA等；大小易于控制且尺寸比其他納米載體小、穩(wěn)定性好、血液循環(huán)時(shí)間長；易于進(jìn)行功能化修飾，將功能配體安裝到聚合物中以實(shí)現(xiàn)智能聚合物膠束的制備，提高抗癌藥物的生物利用度，降低免疫原性．因此，聚合物膠束作為抗癌藥物的納米遞送載體可以降低給藥頻率，同時(shí)以最大的藥理作用和最小的全身副作用達(dá)到治療效果．與脂質(zhì)體等其他納米遞送載體相比，聚合物膠束進(jìn)行藥物輸送更實(shí)用，也更接近現(xiàn)實(shí)．基于抗癌藥物膠束制劑在臨床試驗(yàn)中的專利和發(fā)表文章數(shù)量，可見其在遞送抗癌藥物的領(lǐng)域中展示出巨大的潛力．

盡管在過去幾十年中臨床應(yīng)用的聚合物膠束取得了顯著進(jìn)展，但癌癥的遺傳多樣性和生物復(fù)雜性仍限制著聚合物膠束介導(dǎo)方法的治療效果，因此新的抗癌藥物遞送策略成為可能，如膠束遞送聯(lián)合用藥、抗癌藥物與基因共同遞送、抗癌藥物與光敏劑共同遞送、刺激敏感激活藥物靶向等功能將成為治療癌癥的新趨勢．雖然人們已從現(xiàn)有的研究中對(duì)聚合物膠束獲得了一定的了解，但聚合物膠束遞送抗癌藥物仍面臨許多挑戰(zhàn)，如對(duì)其潛在的毒性、膠束的穩(wěn)定性與藥物遞送之間的潛在機(jī)制尚不完全清楚，膠束如何與藥物相互作用從而影響藥物的穩(wěn)定性，以及藥物釋放與膠束之間的關(guān)系等．現(xiàn)階段，聚合物膠束遞送抗癌藥物面臨的主要問題之一是其生產(chǎn)的可擴(kuò)展性，在實(shí)驗(yàn)室中可制備載藥量高、穩(wěn)定性好的膠束，但在大規(guī)模生產(chǎn)中變量對(duì)物理因素的影響不同，這可能導(dǎo)致無法復(fù)制具有相同質(zhì)量屬性和規(guī)格的膠束，且大量生產(chǎn)成本較高，不能完全滿足臨床給藥的要求．為了解決這些問題，科研人員需要對(duì)聚合物膠束的不同性質(zhì)進(jìn)行深入研究，要徹底了解聚合物膠束在體內(nèi)的生物分布、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、安全特性、免疫原性、免疫反應(yīng)性和體內(nèi)降解情況，從而控制聚合物膠束的化學(xué)物理性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)抗癌藥物的有效遞送．預(yù)計(jì)在不久的將來，膠束靶向遞送抗癌藥物將取代目前的化學(xué)治療，充分發(fā)揮納米醫(yī)學(xué)的潛力．