骨質疏松癥與冠狀動脈鈣化相關性的Meta 分析

劉夢苑，郎欣月，楊進剛，胡奉環(huán)，吳永健，楊躍進，高曉津

冠狀動脈鈣化（CAC）是冠狀動脈粥樣硬化的特征性病變之一，與粥樣硬化斑塊負荷密切相關[1-2]。既往研究顯示，CAC 可引起血管順應性降低、舒縮反應異常、心肌灌注受損，導致主要不良心血管事件發(fā)生率和全因死亡率升高[3-6]，是傳統(tǒng)心血管危險因素以外的重要心血管風險預測因子[4-5]。此外，嚴重的CAC 病變會增加冠狀動脈介入治療的難度以及血管穿孔、無復流、支架內血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生風險[7-10]。CAC 的診斷主要依靠影像學檢查，其中基于CT 的Agatston 積分是評估CAC 最常用的無創(chuàng)檢查手段[2]。目前，多項大規(guī)模前瞻性隊列研究顯示，CAC 積分對心血管風險有額外的預測作用[4]，有助于在傳統(tǒng)危險因素的基礎上進行心血管風險評估和分層[4,11]，進一步輔助制定臨床決策，對于心血管病一級預防中他汀類藥物或阿司匹林等藥物的啟用具有重要的指導意義[4,12-14]。

研究發(fā)現(xiàn)，CAC 的發(fā)生與發(fā)展是一個由多重因素調控的病理生理過程，受發(fā)育、炎癥和代謝等多種因素的影響[4,15]。年齡、體重指數、血清膽固醇、高血壓、糖尿病等動脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險因素均與CAC 有良好的相關性[16-17]。由于CAC 的病理學基礎為血管壁的異常鈣磷沉積，涉及血管平滑肌細胞向成骨或軟骨樣表型轉化、骨基質沉積，與成骨過程高度相似[2]，既往多項流行病學研究探討了骨密度（BMD）下降與CAC 的關聯(lián)，但結果尚存爭議，且不同研究對BMD 下降的定義與分組存在較大的異質性[18-25]，目前尚缺乏探討骨質疏松癥與CAC 相關性的大規(guī)模研究。本研究擬利用現(xiàn)有研究資料進行Meta 分析，探討骨質疏松癥與CAC 的相關性，從而為識別CAC 高危人群提供新思路。

1 資料與方法

本研究依據MOOSE 聲明開展[26]，從Medline、Embase 和Cochrane Library 數據庫中檢索骨質疏松癥與CAC 相關性的臨床研究，檢索時間為從建庫至2022 年2 月16 日。檢索詞主要包括osteoporosis、bone mineral density、coronary artery calcification、coronary artery calcium、coronary artery calcinosis，檢索式兼顧自由詞和相關醫(yī)學主題詞、同義詞，并補充檢索符合納入條件研究的參考文獻列表。

研究納入標準：（1）以CAC 作為結局變量，探究CAC 相關因素的臨床研究；（2）依照骨質疏松癥診斷標準對研究對象進行診斷、分類，以患骨質疏松癥作為暴露變量；（3）樣本量不少于10 例；（4）包含足夠的數據信息進行分析；（5）以Agatston 積分＞0 分作為存在CAC 的評判標準。針對所有檢索到的文獻進行查重，去除重復文獻，由兩位研究者對標題和摘要進行篩選，確定可能符合納入標準的研究，隨后進行全文篩選，最終確定符合納入標準的研究。上述篩選過程由兩位研究者獨立進行，并通過討論解決篩選過程中的不一致結果。研究結局定義為存在CAC，即Agatston 積分＞0 分[27]。

采用美國衛(wèi)生保健研究和質量機構（AHRQ）制定的橫斷面研究評價量表，對納入文獻進行質量評估，該量表分為11 項條目，分別用 “是”、“否”、“不清楚”作答[28]，每項答案若為“是”計1 分，若為“否”或“不清楚”計0 分，總分0～3 分、4～7 分、8～11 分別對應低、中、高質量[29]。兩位研究者對納入文獻獨立進行質量評估，評估過程中的不一致結果通過討論解決。

利用STATA 14.1 軟件對所有數據進行統(tǒng)計分析，用R 3.3.1 軟件作圖。采用隨機效應模型對納入研究進行匯總，骨質疏松癥對CAC 的影響使用OR和95%CI 表示，Cochran Q 檢驗和I2統(tǒng)計量評價各研究間的異質性，以I2統(tǒng)計量≥50%或Q 檢驗P＜0.05作為各研究間存在顯著異質性的標準[30-31]。采用漏斗圖、Egger 檢驗評估發(fā)表偏倚，以漏斗圖分布不對稱性、Egger 檢驗P＜0.05 提示存在發(fā)表偏倚[32]。根據性別、骨質疏松癥診斷部位進行亞組分析。排除所納入研究中可能影響研究結論的個別研究后進行敏感性分析。采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的特征

本研究依照PRISMA 流程圖進行文獻篩選（圖1），最初共檢索到545 篇文獻，剔除重復并篩選剩余文獻的標題和摘要后，根據納入標準對124 篇文獻進行全文評估，116 篇文獻被剔除，最終共8 項研究、5 946 例受試者被納入Meta 分析。所有受試者中，558 例（9.4%）被診斷為骨質疏松癥，1 773 例（29.8%）存在CAC。

圖1 文獻篩選流程

納入研究的特征見表1。除Raskina 等[23]、Ribeiro 等[25]的研究分別針對已確診冠心病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群，其余6 項研究的對象均為相對健康的人群[18-22,24]。4 項研究單純以女性為研究人群[18,20,24-25]，1 項研究單純以男性為研究人群[23]，其余3 項研究為混合性別群體[19,21-22]。采用AHRQ 制定的橫斷面研究評價量表評價納入研究的質量，其中7 項研究達到8 分及以上，提示為高質量研究，其余1 項研究為中等質量研究（表1）。

表1 納入研究的特征

2.2 Meta 分析結果（圖2）

圖2 骨質疏松癥和冠狀動脈鈣化相關性Meta 分析森林圖

Meta 分析結果顯示，骨質疏松癥與CAC 的發(fā)生顯著相關（OR=1.71，95%CI：1.29～2.25，P＜0.001），且各研究間無顯著異質性（I2=38.9%，P=0.120）。

針對原始研究人群的性別差異（女性、男女性均有、男性）進行亞組分析，分為女性亞組（n=3 243）[18,20,24-25]、混合性別亞組（n=2 601）[19,21-22]、男性亞組（n=102）[23]。在女性亞組中，匯總數據顯示，骨質疏松癥與CAC 仍顯著相關，且效應值高于總體人群（OR=2.31，95%CI：1.78～3.00，P＜0.001）；混合性別亞組的匯總數據顯示，骨質疏松癥有增加CAC 發(fā)生風險的趨勢，但未達到統(tǒng)計學意義（OR=1.27，95%CI：0.94～1.71，P=0.118）；在男性亞組中，骨質疏松癥與CAC 無明顯關聯(lián)（OR=1.48，95%CI：0.28～7.74，P=0.645）。在女性亞組（I2=0%，P=0.856）和混合性別亞組（I2=0%，P=0.390）中，組內各研究均無明顯異質性。

按照各研究中骨質疏松癥診斷部位（單純腰椎、腰椎或股骨近端）進行亞組分析，分為腰椎亞組（n=2 380）[18,24-25]和腰椎或股骨近端亞組（n=3 566）[19-23]。結果顯示，兩亞組中骨質疏松癥與CAC 均顯著相關（腰椎亞組：OR=2.35，95%CI：1.59～3.48，P＜0.001；腰椎或股骨近端亞組：OR=1.48，95%CI：1.03～2.13，P=0.036）。

2.3 敏感性分析

在納入的8 項研究中，Ribeiro 等[25]的研究人群為罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡的女性患者，且平均年齡為33.6 歲，低于其他7 項研究人群；Raskina 等[23]的研究人群為確診冠心病的患者，而非相對健康人群。分別排除上述兩項研究進行敏感性分析，結果顯示，骨質疏松癥仍與CAC 顯著相關，且效應值與總體人群類似（排除Ribeiro 等[25]的研究：OR=1.72，95%CI：1.27～2.31，P＜0.001；排除Raskina 等[23]的研究：OR=1.70，95%CI：1.27～2.30，P＜0.001）。因Chuang 等[21]的研究效應值與其他研究存在較大的差異，排除該研究后進行敏感性分析，結果顯示，骨質疏松癥仍與CAC 顯著相關（OR=1.91，95%CI：1.53～2.38，P＜0.001）。

2.4 發(fā)表偏倚

使用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，結果顯示，大多數研究均位于95%CI 內，漏斗圖分布具有較好的對稱性（圖3），Egger 檢驗P=0.499，提示無明顯發(fā)表偏倚。

圖3 漏斗圖評估發(fā)表偏倚

3 討論

CAC 是血管鈣化的一種常見類型，分為內膜鈣化和中膜鈣化兩種形式，以發(fā)生在粥樣斑塊處的內膜鈣化為主[6]。血管鈣化已被認為是一種主動的、可調節(jié)的慢性病理生理過程，其核心機制是血管壁內生理性的血管平滑肌細胞由收縮表型向成骨或軟骨樣表型轉化，導致羥基磷灰石結晶在動脈壁內膜和中膜異常沉積，與成骨過程類似[33]。基礎研究已證實，骨代謝異常在血管鈣化中發(fā)揮重要作用，甲狀旁腺激素（PTH）、維生素D、鈣、磷、Klotho、骨橋蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白及骨保護素（OPG）等骨代謝相關分子及基質蛋白均參與了血管鈣化的發(fā)生[34]。PTH 可促進骨吸收、引起骨量減少，同時激活RANK/RANKL/OPG 和Wnt/β-catenin 通路，促進羥基磷灰石沉積在血管壁；維生素D 等調節(jié)因子則通過影響PTH 而間接影響血管鈣化[34]。此外，氧化脂質和氧化應激在降低骨骼系統(tǒng)骨形成的同時，亦可增加動脈粥樣硬化部位的鈣質沉積[35]。

Divers 等[36]在753 例平均年齡為（56±10）歲的2 型糖尿病患者中開展的一項研究顯示，校正年齡、性別、體重指數等危險因素后，胸腰椎BMD 與冠狀動脈、主動脈鈣化斑塊均呈負相關。Ahmadi 等[37]的一項研究對5 590 例平均年齡為（57±12）歲、無冠心病的受試者進行分析后發(fā)現(xiàn)，BMD 與CAC 嚴重程度呈顯著負相關，在絕經后女性中尤為顯著。2021 年，F(xiàn)unck-Brentano 等[38]對瑞典心肺生物圖像研究（SCAPIS）隊列中1 060 例年齡50～64 歲的受試者進行橫斷面分析，結果顯示，校正傳統(tǒng)心血管危險因素后，脊椎松質骨BMD 與CAC 的發(fā)生呈負相關（BMD 每升高1 個標準差，OR=0.79，95% CI：0.67～0.94），性別分層分析顯示，這一效應僅在女性中存在。上述橫斷面研究均提示，BMD 可能與CAC呈負相關關系。然而，F(xiàn)arhat 等[39]在490 例無心血管疾病的中年女性中開展的一項研究則顯示，脊椎松質骨BMD 與CAC 無顯著關聯(lián)。Lin 等[40]對661例至少存在1 項危險因素但無心血管疾病的中年受試者進行橫斷面分析，在男性、絕經前或絕經后女性中均未發(fā)現(xiàn)BMD 與CAC 顯著相關。

由于BMD 與CAC 的關系尚存爭議，且以BMD下降作為連續(xù)變量可能存在閾值效應，因此本Meta分析通過提取既往文獻中骨質疏松癥的相關信息，探討了骨質疏松癥（T ≤-2.5 或Z ≤-2.0）與CAC的相關性，結果顯示，骨質疏松癥與CAC 顯著相關（OR=1.71，95%CI: 1.29～2.25），其中納入研究的效應值存在一定的差異，考慮原因包括：（1）樣本量：部分研究[19,21,25]的樣本量相對較小，可能導致骨質疏松癥對CAC 影響的效應值存在差異；（2）人群特征：Rebeiro 等[25]的研究人群為青年女性，且合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其體內異常的炎癥狀態(tài)可能影響骨質疏松癥與CAC 的關聯(lián)；Raskina 等[23]的研究納入人群均為男性，且為已確診冠心病的患者；而其他研究人群多為相對健康的人群，女性占40%～100%，疾病背景及人群性別差異可能導致結果存在差異。

本研究的亞組分析顯示，骨質疏松癥與CAC的相關性在女性中更為顯著，這一結果與既往研究一致[37-38,41]。由于既往文獻及本研究所納入的女性骨質疏松癥患者均以中老年群體為主，多為絕經后女性，提示絕經后骨質疏松癥可能與CAC 關聯(lián)更強。絕經后女性體內雌激素水平降低，對破骨細胞抑制作用減弱，導致骨吸收功能增強，繼而骨重建失衡，導致骨質疏松[42-43]。雌激素水平不足還可使促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-4、白細胞介素-10、白細胞介素-12 等的產生增加，促進氧化應激狀態(tài)。雌激素缺乏及間接引起的炎癥及氧化應激狀態(tài)均可誘導血管平滑肌細胞發(fā)生表型轉化，促進血管壁的鈣沉積[44]。本研究按照骨質疏松癥的診斷部位進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，腰椎骨質疏松癥與CAC 關聯(lián)性更強。既往文獻顯示，絕經后骨質疏松癥表現(xiàn)為松質骨丟失明顯、骨小梁顯著減少，與脊柱BMD 下降、椎體骨折更為相關，而老年骨質疏松癥（發(fā)生于70 歲以后）則表現(xiàn)為骨皮質與骨小梁成比例減少，嚴重時伴髖部或椎體骨折[45-46]。因此，腰椎骨質疏松癥患者中絕經后女性所占比例可能偏高，導致骨質疏松癥與CAC 的關聯(lián)更為顯著，這一點與本研究性別亞組分析結果相一致。

本研究有以下局限性：首先，目前研究多以BMD 作為連續(xù)變量，而探究骨質疏松癥與CAC 相關性的原始研究較少，由于部分研究缺少多因素校正后的OR 值，無法對多因素校正后的OR 值進行匯總，因此無法排除年齡等混雜因素的影響。此外，由于缺乏原始研究中的個體數據，本研究未能根據年齡、激素替代療法、鈣劑及維生素D 補充情況等進行亞組分析，來明確上述因素對兩者相關性的影響；再者，本Meta 分析納入的研究均為橫斷面研究，不能判斷骨質疏松癥與CAC 的因果關系，因此，未來需要更多前瞻性研究或干預性臨床試驗來證實骨質疏松癥對CAC 發(fā)生風險的影響。

總之，本Meta 分析顯示，骨質疏松癥與CAC的發(fā)生顯著相關，二者的相關性在女性和腰椎骨質疏松癥患者中尤為顯著。本研究提示，骨質疏松癥人群是CAC 的高危人群，女性、腰椎骨質疏松癥患者出現(xiàn)CAC 的風險更高。這一結果有助于更好地理解骨代謝異常在CAC 發(fā)生、發(fā)展過程中的重要作用，為明確CAC 早期篩查的重點人群提供依據，也提示保持骨骼健康、維持骨代謝穩(wěn)態(tài)在CAC 的早期防治中可能具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突