起搏誘導的心肌病及生理性起搏在其防治中的作用

陳旭華綜述，華偉審校

隨著起搏技術的發展與普及，目前全世界每年植入的起搏器數量超過了一百萬臺，其中近一半用于高度房室傳導阻滯的治療[1]。盡管許多患者能夠耐受多年右心室起搏而無臨床異常表現，但人們越來越認識到長期右心室起搏可能導致左心室功能受損，即發生起搏誘導的心肌病（pacing-induced cardiomyopathy，PICM）。盡管PICM 的確切發病率和導致其發展的風險因素仍有待確定，但鑒于PICM對公共健康和經濟的潛在巨大影響，深入研究及探討預防和治療該病的策略具有重要的臨床意義。

1 起搏誘導的心肌病的定義及發生率

PICM 通常是指除外其他原因后，長期右心室起搏的情況下出現的進行性左心室功能惡化[2-3]，可表現為左心室射血分數（LVEF）降低伴或不伴慢性心力衰竭癥狀[4-5]，目前尚缺乏明確統一的定義以及診斷標準。既往曾采用的定義通常考慮如下幾個方面：（1）起搏后LVEF 下降至50%以下；（2）起搏后LVEF 較起搏前下降，絕對值下降5%～10%以上；（3）出現心力衰竭的癥狀或因心力衰竭住院治療；（4）起搏后利鈉肽水平較起搏前升高。起搏后顯著的LVEF 下降以及癥狀性心力衰竭常發生于植入起搏器后的6～12 個月內[6]。此外，心房顫動的發生也被認為可能是PICM 的一種臨床表現[4，7]。

Nielsen 等[4]與Sweeney 等[7]分別于2003 年報道，在心室起搏比例較高的病態竇房結綜合征患者中觀察到長期右心室起搏易誘發癥狀性心力衰竭及左心室功能受損，上述報道引起了學術界對PICM的關注。隨后的DAVID 研究在具有雙腔埋藏式心臟轉復除顫器（ICD）植入指征且伴有左心室功能減低（LVEF ＜40%）的患者中，比較了持續雙腔起搏與備用心室起搏對患者的影響，結果發現雙腔起搏增加心力衰竭相關性死亡和住院事件的發生[8]。在PACE 研究中，具有起搏適應證的患者被隨機分為右心室起搏組和心臟再同步化（CRT）治療組，兩組患者基線平均LVEF 為61.7%，隨訪至4.8 年時右心室起搏組患者 LVEF 降至53.2%，而CRT 組患者的LVEF 始終保持穩定[9]。在一項比較雙腔起搏模式與單純心房起搏模式的研究中，高比例的右心室起搏導致患者左心房和左心室容積增加，且與心房顫動風險顯著增加相關（23.3% vs.7.4%，P=0.03）[4]，類似的情況也見于MOST 研究[7]。因此，有學者提出起搏器植入后新發的心房顫動也可能是PICM 的一種臨床表現。

PICM 的定義不同導致了不同研究報道的PICM發生率不盡相同。總體而言，在植入永久起搏器后的3～4 年內PICM 的發生率約為10%～20%。由于PICM 的定義中通常會納入右心室起搏后LVEF降低作為判定標準，因而PICM 診斷標準中LVEF降低的幅度對其發生率的影響很大。Yu 等[10]的研究中采用LVEF 與基線相比下降≥10%且導致終末LVEF ＜50%作為PICM 的診斷標準，隨訪3.3 年時PICM 的發生率為19.5%。Lee 等[11]的研究中采用 LVEF 下降＞5%且出現心力衰竭癥狀作為診斷標準，隨訪15.6 年時PICM 的發生率為20.5%。Kaye 等[12]則同時比較了三種不同的定義對PICM 發生率的影響：（1）基線LVEF ≥50%而起搏后LVEF ≤40%，或基線LVEF ＜50%而起搏后LVEF 絕對值降低≥5% ；（2）基線LVEF ≥50%而起搏后LVEF ≤40%，或基線LVEF ＜50%而起搏后LVEF 絕對值降低≥10% ；以及（3）起搏后LVEF絕對值降低≥10%。該研究結果顯示，在平均隨訪（3.4±1.4）年后，根據定義（1）、（2）和（3），PICM患病率分別為9.3%、5.9%和39.0%，盡管定義（3）中PICM 的發病率最高，但67.4%符合標準的患者在隨訪結束時LVEF 仍大于50%。

2 起搏誘導的心肌病的發病機制

PICM 的發生機制目前認為與右心室起搏導致的心室間失同步有關。作為一種非生理性起搏模式，右心室起搏特別是右心室心尖部起搏導致心臟正常的電和機械活動模式發生了改變，進而導致右心室和左心室局部心肌張力的變化、收縮效能降低和射血功能受損，并產生包括心輸出量降低、心室充盈壓增加及功能性二尖瓣反流等一系列后果，并導致臨床出現心力衰竭癥狀[13-14]。上述改變還可能影響冠狀動脈血流灌注進一步使心功能惡化，即使在無冠心病的情況下[5]。但另一項通過門控血池掃描對LVEF 進行評估的研究顯示，心室間失同步不能完全解釋右心室起搏時左心室的功能損害[15]。因而，PICM 的發生機制可能十分復雜，尚需進一步探索。目前常見的PICM 危險因素詳見表1。

表1 起搏誘導的心肌病常見的危險因素

3 起搏誘導的心肌病的預測因素

高比例右心室起搏與PICM 的發生密切相關。Kiehl 等[16]的研究顯示，右心室起搏比例≥20%的患者發生PICM 的風險是比例＜20%的患者6.76 倍。Merchant 等[6]的研究顯示，右心室起搏比例＞40%的患者心力衰竭再住院率是起搏比例≤40%患者的近3 倍。總體而言，由于房室傳導阻滯患者的心室起搏比例通常高于非房室傳導阻滯患者，房室傳導阻滯患者發生PICM 的風險也高于非房室傳導阻滯患者（HR=1.62,95%CI：1.48～1.79）[6]。但是，盡管大量研究支持高比例右心室起搏是導致PICM 的重要危險因素，但并非所有接受高比例右心室起搏的患者都會發生PICM。一項研究對286 例接受房室結消融導致右心室高比例起搏的患者平均隨訪20 個月后，未見LVEF 明顯下降[17]。因而，右心室起搏負荷并不是導致起搏器術后LVEF 下降的唯一因素[18]。

基線LVEF 降低是發生PICM 的另一項重要危險因素。諸多研究支持起搏治療之前已有左心室功能減低（LVEF ＜50%）的房室傳導阻滯患者更易發生以LVEF 減低為主要表現的PICM[7，18-20]。其他研究和Meta 分析顯示，年齡、男性、自身QRS 時限以及起搏后QRS 時限均與PICM 的發生有關[21-22]。一項針對起搏后QRS 時限預測PICM 發生的研究顯示，≥140 ms 預測PICM 的敏感性為95%，≥167 ms預測的特異性為90%[23]。另一項類似的研究報道起搏后QRS 時限≥185 ms 預測PICM 的敏感度和特異度分別為67%和76%[11]。

4 生理性起搏技術在防治起搏誘導的心肌病中的作用

生理性起搏的概念誕生于20 世紀90 年代，通常是指起搏器發放適當頻率的脈沖并模擬正常心臟電活動的生理傳導順序激動心臟，其中后者尤為重要，因其可以保持心臟整體的同步性而被認為是心臟維持最佳泵血功能的必要條件[24]。雙室起搏即CRT，以及希浦系統起搏是目前實現心室生理性起搏最重要的兩種方式，而希浦系統起搏又包括希氏束起搏和左束支區域起搏兩種技術。

雙室起搏策略是目前治療PICM 最普遍且有效的辦法。研究顯示對于基線LVEF 正常但植入永久起搏器后出現LVEF 下降的患者，升級為CRT 可顯著改善患者的LVEF 值、生活質量及心力衰竭再住院率[25]，上述改善多發生于升級后1 年內且應答率可達到72%～80%以上[26-27]。在《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中推薦已植入起搏器或ICD 的射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）患者，心功能惡化伴高比例右心室起搏，可考慮升級到CRT（Ⅱb，B）[28]。近期的一項Meta 分析再次對PICM 患者升級為CRT的治療效果進行了總結分析，結果顯示924 例患者升級后LVEF 平均增加了10.87%，NYHA 心功能分級平均改善了1.25 級[29]。隨著近年來希浦系統起搏技術的發展，已有研究證實希氏束起搏技術同樣可以改善由右心室起搏導致的左心室重構和心力衰竭癥狀，并改善臨床終點，從而成為PICM 患者的備選治療方案或者升級為CRT 后無反應的替代治療方案[30-31]。

生理性起搏用于預防PICM 的策略目前有三種，分別為最小化心室起搏、雙室起搏，以及希浦系統起搏。Sweeney 等[7]的早期研究顯示降低右心室起搏比例可以改善患者因心力衰竭住院的風險，且右心室電極置于右心室高位間隔部位不能改善患者心力衰竭住院率、死亡率、心房顫動負荷或血漿腦利鈉肽水平[32]，早期有學者提出了最小化心室起搏策略。但是，一項納入了4 119 例患者的Meta 分析顯示，特定算法最小化右心室起搏組與標準房室全自動雙腔起搏（DDD）組發生持續性心房顫動、全因住院或全因死亡率的風險并無明顯差異[33]，其中原因可能與特定算法導致的PR 間期過度延長帶來的不良血流動力學影響有關[26]。另一種通過適時DDD 與心房按需起搏（AAI）兩種模式相互轉換實現降低右心室起搏比例的內部算法，使心力衰竭相關死亡或住院的發生率降低了51%[34]。同時，心房起搏與心室起搏相比可顯著降低竇性心律患者心房顫動及腦卒中的發生率[7，35]。

第二種預防策略是從一開始就植入CRT 裝置進行雙心室起搏。在兩項隨機臨床試驗BIOPACE 研究和BLOCK-HF 研究中顯示，該策略可在已有收縮功能受損的房室傳導阻滯患者中改善左心室收縮末期容積指數、減少心力衰竭相關的急診就診并降低全因死亡率[19，36]。因而，在《2018 年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）/美國心律學會（HRS）心動過緩及傳導阻滯評估、教育及管理指南》（Ⅱa，B）及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》（Ⅰ，B）中，均推薦LVEF 在36%～50%、預期心室起搏負荷＞40%的房室傳導阻滯患者直接植入CRT裝置維持心室生理功能[28，37]。但是，CRT 并非完全意義上的生理性起搏，因為冠狀靜脈竇電極激活的是左心室心外膜心肌而非正常的傳導束系統[38]。盡管CRT 起搏后QRS 時限較前縮短且研究證實CRT可使已有收縮功能受損的患者獲益，但是通常CRT起搏后的QRS 時限仍長于激動正常傳導束的QRS時限，而且CRT 術后存在一定比例的無應答現象。

第三種預防策略希浦系統起搏技術，目前被認為是最有希望的。希氏束起搏通過將心室電極放置在希氏束區域，使起搏后心室內的激動順序更接近生理激動順序，從而避免由右心室間隔或心尖部起搏造成的心室不同步。Meta 分析顯示既往研究中希氏束起搏時平均QRS 時限可達到（114±3）ms[39]。Abdelrahman 等[40]發現右心室起搏比例＞20%的患者中，希氏束起搏與傳統右心室心尖部起搏相比，可降低由死亡、心力衰竭住院或升級為CRT 構成的聯合終點事件發生率，特別是在心力衰竭住院方面使患者獲益更多。此外，Meta 分析還顯示基線LVEF 為（42.8±4.5）%的患者接受希氏束起搏后，隨訪16.9 個月后 LVEF 可平均提高5.9%，在基線LVEF 水平更低[（31±4）%]的患者中更為顯著，LVEF 可平均提高10.8%[41]。因而，《2018 年ACC/AHA/HRS 心動過緩及傳導阻滯評估、教育及管理指南》推薦，LVEF 在36%～50%之間的房室傳導阻滯患者，預期心室起搏負荷＞40%時，接受希氏束起搏作為維持心室生理功能的起搏方式（Ⅱa，B）[37]。在希氏束起搏基礎上誕生的左束支區域起搏，較好地克服了希氏束起搏存在的術后閾值增高以及電極脫位的風險[24，42],還能夠糾正希氏束水平以下的束支傳導阻滯，而且可以產生不劣于甚至優于希氏束起搏的心室起搏效果[38，43-45]，正日益成為生理性起搏的發展方向。左束支區域起搏具有與希氏束起搏相同的適應證，可以作為希氏束起搏失敗的替代選擇或者生理性起搏的首選方案。但是，希浦系統起搏技術在各種臨床條件下長期使用的安全性和有效性的評估目前仍需積累證據。

總之，PICM 易發生于接受右心室起搏比例較高的患者。目前有數個危險因素認為可能與PICM有關，但識別高危患者依然困難，盡量降低右心室起搏負荷是目前主要的預防手段。目前PICM 的主要治療手段是一旦出現就盡快升級為CRT，升級后可使大多數患者的心功能恢復正常。以希氏束起搏為代表的生理性起搏方式的出現為預防PICM 的發生提供了可能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突