3種不同算法所測中晚期宮頸鱗癌原發腫瘤18F-FDG PET/CT代謝參數之間差異研究

張云，胡裕效，宋萌，崔璨

江蘇省腫瘤醫院，江蘇省腫瘤防治研究所，南京醫科大學附屬腫瘤醫院 PET/CT中心，江蘇 南京 210009

引言

宮頸癌是全球范圍內女性最常見的癌癥之一，發病率和死亡率僅次于乳腺癌、結直腸癌和肺癌[1]。近幾十年來，隨著宮頸癌篩查技術的普及和治療方法的提升，宮頸癌在高收入國家得到了相對較好的控制，但在低收入和中低收入國家，如南非、印度、中國和巴西，宮頸癌仍是導致女性死亡最常見的原因之一[2]。

目前，18F標記脫氧葡萄糖（Fluorine-18Fluorodeoxy Glucose，18F-FDG）正電子發射斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）/CT檢查在惡性腫瘤中應用非常廣泛。對于宮頸癌，原發腫瘤及淋巴結的18F-FDG PET/CT代謝參數，如最大標準化攝取值（Maximum Standardized Uptake Value，SUVmax）、腫瘤代謝體積（Metabolic Tumor Volume，MTV）、總病變糖酵解（Total Lesion Glycolysis，TLG）等在臨床分期診斷[3]、預測淋巴結轉移[4]、評價宮頸癌治療療效[5]、判斷腫瘤復發及預測患者預后[6-7]等方面有較高的應用價值。

SUVmax是定量評估病灶18F-FDG攝取最常用的PET/CT代謝參數，由于SUVmax測量簡單和在觀察者間重復性高，SUVmax被廣泛應用于臨床[8]。與SUVmax只進行單個體素分析不同，TLG可計算整個病灶的攝取，臨床應用價值較高。目前，各種自動化方法被用于PET/CT圖像感興趣區的分割，如固定SUV閾值法（SUVmax=2.5）、固定百分比閾值法（42%SUV）和自適應迭代算法（w=0.5）。目前較常用的測量方法是固定SUV閾值法及固定百分比閾值算法，研究表明，不同分割方法所測得的代謝參數存在一定的差異[9-10]。鑒于18F-FDG PET/CT代謝參數在宮頸癌中的廣泛應用，不同的測量方法對MTV和TLG影響較大，本研究旨在探究不同分割方法所測得的宮頸癌原發腫瘤代謝參數之間的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2016年5月至2019年9月經病理證實的103例中晚期（Ⅲ期+Ⅳ期）宮頸鱗癌患者。所有患者由臨床醫生根據2018 FIGO分期系統[11]進行臨床分期。

1.2 檢查前準備

所有患者檢查前禁食禁水至少6 h；檢查前測量并記錄患者的身高、體質量及血糖值，患者空腹血糖應＜11 mmol/L；患者檢查前 1 h 經肘靜脈注射 0.1～0.2 mCi/kg18F-FDG，并記錄18F-FDG的注射劑量；藥物注射完成后患者在等候區休息約1 h，期間共飲約1000 mL水，上機檢查前醫囑患者排空膀胱并去除患者穿戴的金屬物體。

1.3 檢查方法

患者采用仰臥位，頭先進；醫囑患者保持靜止不動及平靜呼吸；掃描范圍自顱底至大腿上段。先行CT掃描，后行PET圖像采集。

1.4 掃描方法及參數

采用 GE Discovery 710型 PET/CT，CT 掃描參數如下：管電壓140 kV，自動mA（噪聲指數28.5），旋轉時間0.8 s，層厚3.75 mm。PET掃描參數如下：每例患者采集6～7個床位，每個PET采集床位時間為2 min。計算機自動將PET圖像通過CT圖像進行衰減校正，采用有序子集最大期望值迭代法（Ordered Subsets Expectation Maximization，OSEM）重建及融合斷層圖像，使用以下參數：全 3D 迭代重建法（sharp IR+VUE Point FX），矩陣192×192，迭代子集24/迭代次數2。橫斷位、矢狀位、冠狀位及融合圖像在GE后處理工作站AW 4.6 （GE Healthcare Bio-Sciences，美國）中進行分析。

1.5 PET/CT圖像分析

定性和定量（或半定量）圖像分析由1名在18F-FDGPET/CT診斷方面有豐富經驗的核醫學醫生進行（平均每月150次）。本研究使用GE后處理工作站AW 4.6中的PETVCAR軟件處理圖像資料，在宮頸原發腫瘤周圍放置1個感興趣體積（Volume of Interest，VOI），并使用3種不同的測量方法對VOI內的代謝參數進行測量，3種方法分別為固定閾值法（SUVmax=2.5，將SUV大于2.5的體素納入VOI）、固定百分比閾值法（42%SUVmax，將SUV大于及等于42%SUVmax的體素納入VOI）及自適應迭代算法（w=0.5，該方法通過對目標體積內的SUVmax和SUVmean進行加權，將目標體積與背景組織分離，該權重因子w被自動設置為0.5）。所測得的代謝參數如SUVmax、平均標準化攝取值（Mean Standardized Uptake Value，SUVmean）、標準化攝取峰值（Peak Standardized Uptake Value，SUVpeak）、最大葡萄糖均一化值（Maximum Glucose Homogenization，GNmax）、平均葡萄糖均一化值（Mean Glucose Homogenization，GNmean）、MTV、TLG和葡萄糖均一化總病變糖酵解（Glucose Homogenization Total Lesion Glycolysis，GNTLG）。GNmax、GNmean及GNTLG在測量時使用血漿葡萄糖水平對SUVmax、SUVmean及TLG進行校正所得的值，TLG=MTV×SUVmean；GNTLG=MTV×GNmean[8]。

1.6 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，Ⅲ期及Ⅳ期患者一般資料用±s表示，行獨立樣本t檢驗，3種不同算法所測得的SUVmax、GNmax、SUVpeak、SUVmean及 GNmean用±s表示，比較采用方差分析（ANOVA），代謝參數組間的兩兩比較采用LSD檢驗；MTV、TLG及GNTLG用M（P25，P75）表示，行多個獨立樣本非參數檢驗（Kruskal-WallisH檢驗），代謝參數組間的兩兩比較采用Dunn’st檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料分析

本研究共納入103例患者，其中Ⅲ期的患者84例，Ⅳ期的患者19例。Ⅲ期組與Ⅳ期組年齡、身高、體質量、18F-FDG用藥量、18F-FDG單位用藥量及空腹血糖水平均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 Ⅲ期及Ⅳ期宮頸癌患者一般資料（±s）

表1 Ⅲ期及Ⅳ期宮頸癌患者一般資料（±s）

項目Ⅲ期組（n=84）Ⅳ期組（n=19） t值 P值年齡/歲 52.64±9.90 53.21±7.61 -0.234 0.815身高/cm 159.75±4.82 157.84±5.39 1.525 0.130體質量/kg 59.23±8.32 58.87±11.19 0.158 0.875 18F-FDG用量用藥量/mCi 9.80±1.55 9.87±1.41 -0.179 0.858 18F-FDG用量單位用藥/（mCi/kg） 0.17±0.03 0.17±0.03 -0.359 0.721空腹血糖水平/（mmol/L） 5.70±1.15 5.77±0.70 -0.269 0.788

2.2 3種不同算法所測中晚期宮頸鱗癌原發腫瘤18F-FDGPET/CT代謝參數之間的比較

方差分析顯示，3種不同算法所得的代謝參數SUVmax、GNmax及SUVpeak之間無統計學差異（P＞0.05）。3種不同算法所得的代謝參數MTV、SUVmean、GNmean、TLG及GNTLG之間有統計學差異（P＜0.05）。各代謝參數進一步行組間兩兩比較，結果表明，固定閾值法測量的MTV最大，自適應迭代法測量的MTV次之，固定百分比閾值法測量的MTV最低。固定百分比閾值法測量的SUVmean及GNmean最大，自適應迭代法測量的SUVmean及GNmean次之，固定閾值法測量的SUVmean及GNmean最小。關于TLG、GNTLG，固定閾值法測量與固定百分比閾值法測量（兩組TLG組間比較P=0.001，兩組GNTLG組間比較P=0.044），固定閾值法測量與自適應迭代法測量（兩組TLG組間比較P=0.001，兩組GNTLG組間比較P=0.043）之間均有統計學差異（P＜0.05），而固定百分比閾值法測量與自適應迭代法測量之間無統計學差異（兩組TLG組間比較P=0.18，兩組GNTLG組間比較P=0.19），見表2。由圖1可知，固定閾值法（SUVmax=2.5）VOI的范圍最大，自適應迭代算法（w=0.5）VOI的范圍次之，固定百分比閾值法（42%SUVmax）VOI的范圍最小，提示固定閾值法（SUVmax=2.5）將部分膀胱和直腸納入VOI導致代謝參數測量不準確。

表2 3種不同算法所測中晚期宮頸鱗癌原發腫瘤18F-FDG PET/CT代謝參數（n=103）

圖1 3種算法勾畫VOI結果的PET圖像

2.3 3種不同算法所測Ⅲ期宮頸鱗癌原發腫瘤18F-FDGPET/CT代謝參數之間的比較

方差分析顯示3種不同算法所得的代謝參數SUVmax、GNmax及SUVpeak之間無統計學差異（P＞0.05）。3種不同算法所得的代謝參數MTV、SUVmean、GNmean、TLG、及GNTLG之間有統計學差異（P＜0.05）。各代謝參數進一步行組間兩兩比較，結果表明，對于MTV，兩兩比較各組之間均有統計學差異（P＜0.05），且固定閾值法測量的MTV最大，自適應迭代法測量的MTV次之，固定百分比閾值法測量的MTV最小。對于SUVmean、GNmean，固定閾值法測量組與固定百分比閾值法測量組，固定閾值法測量組與自適應迭代法測量組之間均有統計學差異（P均＜0.001），而固定百分比閾值法測量組及自適應迭代法測量組之間無統計學差異（兩組SUVmean組間比較P=0.050，兩組GNmean組間比較P=0.053），固定閾值法測得的SUVmean、GNmean均小于其他兩組。對于TLG、GNTLG，固定閾值法與固定百分比閾值法之間有統計學差異（兩組TLG組間比較P=0.002，兩組GNTLG組間比較P=0.003），固定閾值法測量與自適應迭代法測量之間（兩組TLG組間比較P=0.07，兩組GNTLG組間比較P=0.07），固定百分比閾值法測量與自適應迭代法測量之間（兩組TLG組間比較P=0.23，兩組GNTLG組間比較P=0.23）均無統計學差異（P＞0.05），見表3。

表3 3種不同算法所測Ⅲ期宮頸鱗癌原發腫瘤18F-FDG PET/CT代謝參數（n=84）

2.4 3種不同算法所測Ⅳ期宮頸鱗癌原發腫瘤18F-FDGPET/CT代謝參數之間的比較

3種不同算法所得的代謝參數SUVmax、GNmax、SUVpeak、TLG及GNTLG之間無統計學差異（P＞0.05）。3種不同算法所得的代謝參數MTV、SUVmean及GNmean之間有統計學差異（P＜0.05）。各代謝參數進一步行組間兩兩比較，結果顯示，對于SUVmean、GNmean，固定閾值法測量與固定百分比閾值法測量（兩組SUVmean組間比較P＜0.001，兩組GNmean組間比較P=0.001），固定閾值法測量與自適應迭代法測量（兩組SUVmean組間比較P=0.016，兩組GNmean組間比較P=0.022）之間均有統計學差異（P＜0.05），但固定百分比閾值法測量與自適應迭代法測量組（兩組SUVmean組間比較P=0.19，兩組GNmean組間比較P=0.22）之間無統計學差異（P＞0.05）,固定閾值法測得的SUVmean及GNmean均小于其他兩組。對于MTV，固定閾值法與固定百分比閾值法之間有統計學差異（P=0.012），固定閾值法與自適應迭代法、固定百分比閾值法及自適應迭代法之間無統計學差異（P=0.15、0.29），見表4。

表4 3種不同算法所測Ⅳ期宮頸鱗癌原發腫瘤18F-FDG PET/CT代謝參數之間的比較（n=19）

3 討論

本研究結果表明，在中晚期、Ⅲ期、Ⅳ患者中3種不同算法所得的SUVmax、GNmax及SUVpeak之間無統計學差異，與既往的研究[8]結論相似，表明SUVmax、GNmax及SUVpeak的重復性均較高。

Biehl等[12]研究非小細胞肺癌MTV分割時顯示，SUVmax百分比閾值的選擇與腫瘤的直徑呈負相關，當腫瘤直徑＞5 cm時，SUVmax最佳百分比閾值為15%±6%；當腫瘤直徑在3～5 cm時，SUVmax最佳百分比閾值為24%±9%；當腫瘤直徑＜3 cm時，SUVmax最佳百分比閾值為為42%±2%。Xu等[9]研究不同分割方法對早期宮頸鱗癌（Ⅰa-Ⅱb）MTV的影響時發現，在進行MTV的分割時，SUVmax百分比閾值的選擇與SUVmax的大小有關，當SUVmax≤ 5 時為 50%～60%SUVmax，當 5＜SUVmax≤ 10 時為 30%～60%SUVmax，當 10＜SUVmax≤ 15時 為 20%～60%SUVmax，當 SUVmax＞15 時為 20%～30%SUVmax，但自適應迭代法分割的MTV不受SUVmax的影響，推測自適應迭代算法可能比固定百分比閾值法更適合估計宮頸原發性鱗狀細胞癌的腫瘤體積。Wang等[13]在比較不同自動分割方法所得Ⅰ期肺腺癌MTV的研究中發現，結節類型、結節大小和FDG攝取情況對勾畫方法的相對表現有很大影響。自適應迭代算法適用于較大、高FDG攝取及實性的病變。

有文獻[14]報道，固定百分比閾值法測量TLG存在局限性，以42%SUVmax閾值測量高FDG攝取的病變的TLG會被低估，同時SUVmax與本底接近的病灶的TLG會被高估。以SUVmax=2.5為閾值測量的TLG會低估活性低的病變的攝取，在高活性病變的攝取評估中比較準確。本研究結果顯示，在中晚期宮頸鱗癌患者中固定閾值法測得的MTV、TLG及GNTLG均大于其他組，并發現采用SUVmax=2.5為閾值測量時，由于膀胱及直腸常常呈高攝取，自動測量時通常將部分膀胱和直腸納入VOI，這導致了MTV及TLG的值較理論值偏高，進而導致無法準確的將固定閾值法與其他2種方法測得的代謝參數進行比較。本研究的病例主要是中晚期宮頸鱗癌，病灶的SUVmax值較大，中晚期病灶的體積也較大，自適應迭代法（w=0.5）測量的MTV比固定百分比閾值法（42%SUVmax）測量的MTV大，這與前人的研究結果一致[9,14]，固定42%SUVmax閾值法將低估SUVmax高的病灶的MTV，但兩者測量的TLG、GNTLG無統計學差異。大量研究表明，原發腫瘤的MTV和TLG是宮頸癌淋巴結轉移、治療反應和預后的預測因子[4-6,15-17]。有研究使用固定閾值法測量MTV及TLG，最常見的是SUVmax=2.5[17-20]。也有一些研究使用固定百分比閾值法測量MTV及TLG，最常見的是40%SUVmax[4-5,15]及42% SUVmax[9,13-14]。

本研究選擇了3種算法最常用的閾值來進行研究。也有研究設置了多個百分比閾值來對宮頸癌的復發及預后進行研究，如Leseur等[17]在宮頸癌患者同步放化療前后共行2次18F-FDGPET/CT掃描，計算不同SUVmax百分比閾值（30%～70%）分割所得的代謝參數，并分析各個代謝參數對患者預后的預測能力，結果發現，治療前的MTV（55%SUVmax）和治療后的TLG（32%SUVmax）是預測預后的最強因子。章鈺梅等[21]比較基于CT、MRI、18F-FDG PET-CT 3種圖像勾畫鼻咽癌大體腫瘤靶區及淋巴結的差異，并以MRI為參考，研究基于PET自動勾畫鼻咽癌大體腫瘤靶區的最佳SUV值，結果發現，基于18F-FDG PETCT自動勾畫大體腫瘤靶區時，SUV=4.0作為閾值較常用的SUV=2.5效果更佳。Kido等[22]采用不同算法及不同閾值來測量直結腸癌的原發腫瘤的MTV及TLG，試圖找出與N分期相關性高的參數，結果發現，基于SUVmax=3.5及腫瘤和肝臟標準攝取比值=2閾值測量的MTV及基于40%SUVmax閾值測量的TLG與N分期相關性較高，其中基于肝臟標準攝取比值=2閾值測量的MTV與N分期的相關性最高。目前，由于缺乏真正的金標準，對已公布的MTV和TLG的量化方法的驗證是一個挑戰。不同測量方法得到的MTV和TLG有一定的差異，因此，根據不同的研究目的及臨床應用需求，選擇合適的MTV及TLG測量方法對促進科學研究和臨床應用進展起到至關重要的作用。本研究也發現在Ⅲ期患者中3組算法所得的代謝參數之間比較的結果與中晚期患者的結果存在一定差異，但整體趨勢是一致的，Ⅳ期患者中3組算法所得的代謝參數之間比較的結果與中晚期患者的結果差異較大，這可能與樣本量較少有關，也可能與Ⅳ期患者本身原發腫瘤的腫瘤特性有關，這需要后續增加Ⅳ期樣本量進一步研究。

本研究的創新之處為同時比較了3種不同算法所得的MTV、SUVmax、SUVmean、SUVpeak、TLG、GNmax、GNmean及GNTLG的差異，代謝參數較多；另外，之前關于測量方法的研究對象主要集中在模型、早期肺癌患者及早期宮頸癌患者，本研究對象為中晚期宮頸鱗癌患者，且樣本量較大。但本研究也存在一定不足。首先，由于缺乏真正的“金標準”，因此很難對之前已發表的MTV及TLG的測量方法進行評價；其次，本研究是回顧性分析，18F-FDG注射劑量和攝取時間很難保持與之前的研究完全一致；最后，不同PET/CT機器、掃描及重建參數、圖像后處理軟件均可導致代謝參數之間存在差異。未來可根據不同的需求個性化設置MTV的測量方法，使PET/CT代謝參數更好地服務于臨床實踐及理論研究。

4 結論

本研究比較3種不同算法所測中晚期宮頸鱗癌原發腫瘤18F-FDG PET/CT代謝參數的差異，發現MTV、SUVmean、TLG、GNmean及GNTLG之間有統計學差異，百分比閾值法（42%SUVmax）測量的MTV值最小，本研究結果對選擇合適的MTV及TLG測量方法以促進相關研究和臨床應用提供了理論依據。