基于數(shù)據(jù)挖掘分析王會仍治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期用藥規(guī)律

孫歡歡 陳偉瓊 李曉娟 駱仙芳

1.阜陽市第六人民醫(yī)院 安徽，阜陽 236000 2.浙江省天臺縣人民醫(yī)院 3.浙江省中醫(yī)院 4.浙江中醫(yī)藥大學

支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）是由多種細胞和細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病[1]。2019年中國肺健康研究顯示，我國20歲以上的哮喘患者達到4 570萬，患病率高達4.2%，并呈逐年上升趨勢，嚴重危害國人健康[2]。目前西醫(yī)治療主要以控制炎癥為主，臨床上常用的吸入性糖皮質激素雖能有效抑制炎癥細胞在氣道黏膜的聚集和遷移，控制哮喘癥狀，但長期使用極易導致呼吸道黏膜屏障破壞[3]，引起哮喘的急性發(fā)作，而哮喘急性加重正是哮喘治療失敗的主要原因。中醫(yī)藥在治療哮喘方面有其得天獨厚的優(yōu)勢，在減輕癥狀、減少發(fā)作、延緩進展、改善生活等方面具有重要的臨床意義和價值。

國家級名老中醫(yī)王會仍教授致力于肺系疾病的臨床、教學、科研工作已60余年，治療哮喘時注重發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢，根據(jù)病情、病期的不同而各有側重。急性發(fā)作期，王教授認為需以西醫(yī)治療為主，以求快速緩解癥狀，輔以中藥溫肺散寒、清瀉肺熱、化痰定喘以提高療效；慢性持續(xù)期，則著重發(fā)揮中醫(yī)扶正固本的長處，運用清肺化痰、止咳平喘，益氣健脾、活血祛風等中藥，能有效縮短西藥使用時間，減少其不良反應，亦能增強抵抗力，以防復發(fā)，在臨床上治療哮喘療效顯著[4-6]。為了進一步全面、準確地總結傳承王教授診治哮喘慢性持續(xù)期的臨床經驗及用藥規(guī)律，本研究借助數(shù)據(jù)挖掘的方法，對其臨床經驗、用藥特色進行總結分析。

1 資料和方法

1.1 資料來源 選擇2018年1月1日至2020年12月31日浙江省中醫(yī)院王教授門診診治的哮喘病例，從醫(yī)院信息管理系統(tǒng)中導出患者的基本信息、輔助檢查、診斷、中藥處方等，篩選出診斷為哮喘慢性持續(xù)期，并有一次及以上就診記錄的患者信息。

1.2 納入標準 （1）符合 《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》[7]中哮喘慢性持續(xù)期的診斷標準；（2）服用中藥湯劑或顆粒劑治療者；（3）病案信息基本完整，至少包括基本信息、癥狀、方藥等內容；（4）有一次及以上就診記錄；（5）年滿18周歲，性別不限。

1.3 排除標準 （1）合并哮喘以外嚴重影響肺功能的疾病及其他系統(tǒng)嚴重疾病的患者；（2）哺乳期及妊娠期患者；（3）臨床資料嚴重缺失者。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化及數(shù)據(jù)庫建立 根據(jù)《中藥學》進行藥物名稱規(guī)范化處理。利用Microsoft Office Excel 2007軟件建立醫(yī)案數(shù)據(jù)信息庫，方藥使用二值量化處理，“0”代表未使用該中藥，“1”代表使用。

1.5 數(shù)據(jù)分析 利用中國中醫(yī)科學院 “古今醫(yī)案云平臺”統(tǒng)計藥物的使用頻次，并對高頻藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析；利用Liquorice軟件對所有藥物進行復雜網絡分析。

2 結果

2.1 用藥頻次分析 通過對295例病例處方中的中藥進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)共用中藥155味，總的藥物使用頻次為5 733，其中使用頻次較高的藥物有苦杏仁、金蕎麥、甘草、浙貝母、三葉青、前胡、蜜麻黃、黃芩等。見表1。

2.2 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析 利用古今醫(yī)案云平臺，對使用頻次最高的40味藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，關聯(lián)規(guī)則分析中提升度越高，表明兩者正相關性越高，在中藥中即是兩者配對使用的概率越高，本研究設置最小支持度為0.50，最小置信度為0.70，提升度大于1，根據(jù)提升度高低排序，可提取到正相關性最強的三對常用藥對：徐長卿和蟬蛻、黃芩和蜜麻黃、魚腥草和肺形草。見表2。

表2 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析表（前10組）

2.3 高頻藥物聚類分析 利用古今醫(yī)案云平臺，對用藥頻次最高的40味中藥進行聚類分析。見圖1。當類間距取280時，40味高頻藥物可得到6組聚類方，分別是：A類：黨參、蒼術、陳皮、茯苓、姜半夏；B類：薏苡仁、百合、合歡花、燈芯草、合歡皮、小麥；C類：辛夷、白芷、鎖陽、白術、黃芪；D類：碧桃干、桑葉；E類：金銀花、蜜枇杷葉、南沙參；F類：紅景天、淫羊藿、鼠曲草、白芍、桔梗、佛手、魚腥草、肺形草、蟬蛻、徐長卿、太子參、蜜麻黃、黃芩、前胡、三葉青、浙貝母、甘草、苦杏仁、金蕎麥。

圖1 高頻藥物聚類分析

2.4 藥物復雜網絡分析 利用Liquorice軟件，對155味中藥進行復雜網絡分析，利用“Hierarchical Networks”算法，將網絡劃分為3層，度系數(shù)取1.3，分析藥物之間的聯(lián)系。節(jié)點度取50后，篩選出核心處方藥物：苦杏仁、蜜麻黃、黃芩、甘草、浙貝母、前胡、佛手、太子參、蟬蛻、徐長卿、肺形草、金蕎麥、魚腥草、三葉青。見圖2。

圖2 藥物核心處方網絡圖

3 討論

本研究共納入了295例哮喘慢性持續(xù)期有效病例，通過數(shù)據(jù)挖掘分析，得到較為豐富的王教授治療哮喘慢性持續(xù)期的臨床數(shù)據(jù)，現(xiàn)結合數(shù)據(jù)挖掘、深度訪談及跟診心得，討論如下。

從中藥使用頻次來看，王教授善用苦杏仁、浙貝母、前胡、黃芩、蜜枇杷葉、鼠曲草等化痰止咳平喘藥，以宣肅肺氣、祛痰止咳；金蕎麥、三葉青、魚腥草、肺形草、金銀花等清熱藥，以清瀉肺熱；甘草、太子參、白芍、白術、南沙參、黨參、百合、鎖陽、黃芪、淫羊藿等補虛藥，以補氣養(yǎng)陰助陽；蜜麻黃、蟬蛻、辛夷、白芷、桑葉等藥，以宣肺解表、祛風開竅。根據(jù)統(tǒng)計結果及王教授平時用藥習慣可以看出，王教授治療哮喘慢性持續(xù)期注重扶正與祛邪并用。王教授認為，哮喘本虛標實，內有伏痰遇感而發(fā)，肺、脾、腎三臟的不足是其發(fā)病的根源，外邪侵襲、飲食不當、病后體虛三者聯(lián)合構成了哮喘的病因。外邪侵襲，肺失宣肅，輸布不利；飲食不當，脾失健運，濕邪困脾；勞欲體虛，腎氣不足，水失通調，水濕泛濫于內，聚而成痰，伏于體內，待外邪侵襲，或飲食不當，或情志不暢，或勞累體虛，引觸伏痰，痰隨氣升，氣因痰阻，至此發(fā)作。治療上，王教授推崇朱丹溪[8]提出的“未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急”的治療原則，并強調在“發(fā)時治標，緩時治本”的同時，也當“治標不離本，治本不離標”。王教授認為當用化痰止咳平喘藥化痰暢氣以祛邪，同時應用補虛藥補益氣血以扶正，扶正祛邪并進，發(fā)時以驅邪化痰宣暢氣機為主，輔以補氣益血助陽；緩時以補益肺脾腎為主，兼驅邪化痰暢氣，在臨床用藥中亦會視標本緩急孰輕孰重，而以攻邪為主或兼顧攻邪。

關聯(lián)規(guī)則分析提示了王教授常用的3組藥對：（1）黃芩和蜜麻黃：此為王會仍教授最常用藥對，麻黃乃治喘第一要藥，王教授認為無論寒哮、熱哮、久哮，但隨癥配伍，皆可用之；黃芩苦寒清泄，能清熱瀉火、燥濕祛痰，黃芩之苦寒，能制麻黃之溫熱，二者合用升降相因，寒溫兼用，表里同治，平喘化痰。（2）徐長卿和蟬蛻：徐長卿、蟬蛻均可祛風止癢，用于治療哮喘合并雙目瘙癢、鼻癢、咽癢、流涕、噴嚏等風邪外襲之癥的患者，而徐長卿性溫，蟬蛻性寒，再次體現(xiàn)了王教授“寒溫并用、平調陰陽”的理念。（3）肺形草和魚腥草：肺形草味辛、甘、苦，性寒，歸肺、腎經，功可清熱解毒、消癰腫；魚腥草味辛，性微寒，歸肺經，可清肺止咳、解毒利尿、涼血止血。兩者共用，辛開苦降，調理氣機，共奏清熱解毒、化痰消癰之效。

聚類分析發(fā)掘出6組聚類方。A類：黨參、蒼術、陳皮、茯苓、姜半夏。五味藥有六君子湯之意，皆可入脾經，為健脾益氣、燥濕化痰的常用藥，是王教授治療哮喘慢性持續(xù)期的基礎方。王教授認為痰為哮喘的致病因素，同時也是哮喘的病理產物，化痰應貫穿哮喘治療的始終，而“氣滯則痰凝，氣行則痰消”，故臨證中注重行氣化痰，主張在應用各種祛痰、化濕、利水滲濕藥的同時，有機結合理氣藥的運用，以加強化痰之功。B類：薏苡仁、百合、合歡花、燈芯草、合歡皮、小麥。此類藥物多歸心經，作養(yǎng)心安神之用。王教授根據(jù)多年臨床經驗發(fā)現(xiàn)，哮喘患者多在夜間或晨間癥狀比較明顯，嚴重時夜不得臥，且部分哮喘患者有打鼾癥狀，存在睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，睡眠質量差；且哮喘患者更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁等消極情緒，哮喘控制水平越差，焦慮、抑郁情緒越嚴重[9]。因此，王教授在治療哮喘慢性持續(xù)期時多會酌加養(yǎng)心安神藥物。C類：辛夷、白芷、鎖陽、白術、黃芪。辛夷、白芷辛溫開竅，鎖陽、白術、黃芪溫陽補氣，此為王教授常用的益氣溫陽類藥。王教授認為，哮喘慢性持續(xù)期多在虛證的基礎上夾雜實證，本虛以肺脾腎三臟虛損為主，根據(jù)臨床經驗將證型分為肺脾氣虛證、肺腎兩虛證、外寒內飲證、痰熱壅肺證及寒熱性質不明顯的風痰阻肺證，臨證中以肺脾氣虛證、風痰阻肺證多見。對于偏于肺、脾、腎虛損之候，善用益氣溫陽類藥治療其之本虛。D類：碧桃干、桑葉。取二者斂汗之用，為收斂固澀之藥。王教授認為肺主宣發(fā)，外合皮毛，為水之上源，控制和調節(jié)汗液排泄。患者肺氣失宣，亦常伴隨易感、汗出等癥狀，因此臨證酌用收斂固澀之藥，以固表止汗、斂肺止咳。E類：金銀花、蜜枇杷葉、南沙參。此類藥作清熱養(yǎng)陰之用。王教授認為，現(xiàn)代人喜食肥甘厚味，宿痰內伏，病邪更易從熱而化，肺為嬌臟，喜潤惡燥，熱易傷肺，灼傷陰液，因此臨證用藥時喜清熱養(yǎng)陰并舉。F類：紅景天、淫羊藿、鼠曲草、白芍、桔梗、佛手、魚腥草、肺形草、蟬蛻、徐長卿、太子參、蜜麻黃、黃芩、前胡、三葉青、浙貝母、甘草、苦杏仁、金蕎麥。蜜麻黃、苦杏仁、黃芩、甘草為麻杏石甘湯去石膏、加黃芩變化而來，石膏苦寒礙胃，故改用黃芩，既能瀉上焦肺火，又能清腸中濕熱。苦杏仁、浙貝母、桔梗等止咳化痰平喘，鼠曲草、肺形草、金蕎麥、魚腥草等為清肺化痰要藥，此類藥物為王教授清熱化痰、止咳平喘常用藥。王教授提倡治哮不離治痰，認為哮喘慢性持續(xù)期雖以肺脾腎三臟虛損為本，但主要病機為伏痰遇外邪引發(fā)，且多年臨證發(fā)現(xiàn)熱痰居多，故重視清熱化痰、止咳平喘藥的應用。

從藥物復雜網絡分析來看，王教授治療哮喘所用藥物核心處方由苦杏仁、蜜麻黃、黃芩、甘草、浙貝母、前胡、佛手、太子參、蟬蛻、徐長卿、肺形草、金蕎麥、魚腥草、三葉青共14味藥組成。核心處方中以三拗湯為基礎，蜜麻黃宣肺平喘，苦杏仁降氣祛痰，一宣一降，調暢氣機，與哮喘痰氣交阻、肺氣上逆之病機相符，共為君藥。“哮病專主于痰”，王教授取麻杏石甘湯之意，認為石膏苦寒礙胃，煎服又黏膩難服，故用黃芩代替以清熱化痰，浙貝母清熱散結化痰，前胡疏風散熱、降氣化痰；又加入肺形草、金蕎麥、魚腥草、三葉青清熱解毒化痰，化痰平喘之功尤著，共為臣藥，三葉青又有活血之效，佐以治瘀。太子參清補，在邪未盡去之時仍可使用，益氣以化痰；佛手雖辛苦而溫，卻無燥烈之弊，兼理肺脾肝三經之氣滯，行氣以化痰；蟬蛻、徐長卿祛風止癢，可以抗過敏，改善氣道痙攣；甘草味甘平、性溫，具有抗炎、鎮(zhèn)咳、祛痰及抗過敏等作用[10]，可祛痰止咳，補脾益氣，又調和諸藥，為佐使藥。本核心處方升降相因，寒熱并用，既能止咳平喘、清肺化痰，又能健脾益氣、活血行氣、祛風止癢，對于哮喘慢性持續(xù)期，氣、痰、瘀并治，不論寒熱均可使用，尤其適合熱哮。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘顯示，王教授治療哮喘慢性持續(xù)期用藥扶正祛邪并進，扶正以補益肺脾腎三臟為主，但有主次不同，祛邪則首重行氣化痰，兼以祛風通竅、解郁安神、活血祛瘀等。通過數(shù)據(jù)挖掘，可以更直接地學習和體會名老中醫(yī)的臨證經驗和用藥特色，有助于名醫(yī)經驗的傳承和推廣應用。