基于數據挖掘探討魯科達治療腎性蛋白尿的用藥規律

洪慧婕 程天陽 魯科達，2

1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院 杭州 310053 2.浙江中醫藥大學附屬第三醫院

全球成人慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的患病率逐年增加，截至2017年全球約有6.975億CKD患者，占世界人口總數的9.1%，我國約有1.323億CKD患者；僅2017年全球就有120萬例患者死于CKD，較1990年增加41.5%，預計到2040年CKD將成為導致人類死亡的五大原因之一[1]。腎性蛋白尿是腎小球、腎小管結構和功能受損所致，各種原因導致的CKD如糖尿病腎病、IgA腎病等均可表現為蛋白尿。在臨床上腎性蛋白尿既是CKD早期主要的表現之一，也是導致CKD進展至終末期腎臟病的獨立危險因素[2]，故控制好尿蛋白水平對于延緩CKD進展具有重要意義。以腎性蛋白尿為切入點，也符合中醫“異病同治”的原則。魯科達教授師從第二、三、四批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，第二批國家級名中醫，葉氏內科傳人李學銘教授，從事腎臟病臨床和科研工作二十余載，擅長運用中醫經方治療各類腎臟疾病。本研究基于數據挖掘方法，通過分析高頻藥物、藥物四氣五味歸經、高頻藥對及核心組方，探討魯科達教授治療腎性蛋白尿的用藥規律，為其學術思想提供數據支持，以更好地繼承和發揚名老中醫的診療經驗。

1 資料和方法

1.1 資料來源 選取2018年1月至2020年12月于浙江中醫藥大學附屬第一醫院魯科達教授門診就診的腎性蛋白尿患者的病歷資料，共691例患者，就診3 750診次，平均每位患者診療5次以上。

1.2 納入標準 （1）符合《臨床診療指南腎臟病學分冊》[3]腎性蛋白尿的診斷：常規尿蛋白定性持續出現3次陽性反應；24 h尿蛋白定量＞150 mg或＞4 mg/（m2·h）；尿蛋白/肌酐＞200 mg/g，排除腎臟以外原因導致的蛋白尿；（2）年齡18～75歲，性別不限；（3）病例資料完整、依從性較好的患者。

1.3 排除標準 （1）同時服用其他中藥或中成藥的患者；（2）通過尿培養證實有泌尿系統感染的患者；（3）心、肝、肺等其他臟器嚴重受損，或者合并惡性腫瘤、活動性結核等消耗性疾病的患者；（4）因胡桃夾綜合征、藥物中毒、尿路腫瘤、急性腎盂腎炎、急性腎小球腎炎、血液系統疾病等導致蛋白尿的患者。

1.4 數據庫的建立 將符合標準的處方錄入Microsoft Excel 2019，參照《中國藥典（2020年版）》對中藥名稱進行規范化命名，未被《中國藥典》收錄的中藥參照《中華本草》進行規范化命名。刪除重復值后，共保留261味中藥，由此將處方信息轉化為可分析的結構化數據，建立魯科達教授治療腎性蛋白尿的處方數據庫。

1.5 分析方法

1.5.1 藥物頻次分析 使用Microsoft Excel 2019軟件“數據透視表”功能，以261味中藥名作為行標簽，以3 750首處方作為列標簽，將處方中包含的中藥標注為“1”，未包含的中藥為空格，建立中藥頻次分布表，統計得出各中藥的使用頻次，將使用頻次前34味的中藥作為高頻藥物，并以中藥在總頻次中的比例計算頻率，用上述方法對高頻藥物進行性味歸經頻次分析。

1.5.2 關聯規則分析 將上述得到的中藥頻次分布表中的數字1（即列標簽對應的中藥處方中包含行標簽對應的中藥）標注為“Y”，空格（即列標簽對應的中藥處方中不包含行標簽對應的中藥）標注為“N”，作為中藥關聯規則，導入SPSS Modeler 18.0軟件并建立工作流，進行網絡可視化分析。選擇所有中藥字段，顯示所有鏈接，輸出結果提示預設最大鏈接數為2 620；丟棄低于最大鏈接數10%（即262）的值，繪制基于關聯規則的組方規律網絡圖。藥物之間的線條顏色深淺、粗細表示藥物間的關聯程度，與藥物相連的線條數量表示用藥頻次。

使用“Apriori關聯建模”功能，設置最低支持度為20，最小規則置信度為90%，最大前項數為5，共得到353條結果，即353條中藥配伍方案出現在至少20%的處方中，由于結果過多故未完全列出，僅以支持度從高到低排列，篩選得到高頻藥對20組。

1.5.3 聚類分析 根據關聯規則結果剔除知母、白芍，以高頻、高關聯的32味中藥名稱作為行標簽，以3 750首處方作為列標簽，將處方中包含的中藥標注為“1”，未包含的中藥標注為“0”，建立聚類分析表，導入SPSS Statistics 25.0軟件進行系統聚類分析，顯示聚類譜系圖。

1.5.4 核心組方分析 通過聚類分析總結出4個核心組方，依次篩選用藥頻次及藥物關聯規則數據，導入CiteSpace 3.8.2軟件進行可視化分析，以圖形大小、顏色深淺、透明度高低表示用藥頻次，以連線粗細表示藥物間關聯程度。

2 結果

2.1 用藥頻次統計 261味中藥中使用頻次＞2 000的有黃芪、黨參、白術、山藥、茯苓、山茱萸，以補腎健脾為主。使用頻次1 000～2 000的中藥有甘草、薏苡仁、地黃、川牛膝、青風藤、地龍、石見穿、白茅根、益智仁、大黃、防風、金櫻子、芡實、桃仁，以化瘀泄濁為主。使用頻次前34味的中藥分布見表1。

表1 高頻藥物分析（前34味）

2.2 高頻藥物性味歸經分析 平性藥物頻次為15 402次，寒涼類（寒性、微寒性、涼性）藥物頻次為11 990次，溫熱類（微溫性、溫性）藥物頻次為13 848次。五味中甘類藥物頻次最高，約占五味總頻次的45.6%。歸經中頻次最高的是歸脾腎經的藥物。見表2。

表2 高頻藥物性味歸經分析

2.3 關聯規則分析 黃芪、黨參、山藥、白術、茯苓使用頻次最高，其次頻次較高的有大黃、地龍、山茱萸、川牛膝、桃仁、薏苡仁、車前草、甘草、金櫻子、防風、青風藤、獨活、地黃等，關聯程度較高的藥對有黃芪-白術、黨參-白術、黃芪-茯苓、黨參-茯苓、黃芪-山藥、黨參-山藥、白術-茯苓等。見圖1。

圖1 基于關聯規則的組方規律網絡圖

2.4 高頻藥對分析 共得到高頻藥對20組，其中出現頻率最高的藥對是黃芪-黨參，功效以益氣為主，大補肺、脾、腎三臟之氣。頻率較高的藥對還有黃芪-白術、山藥-山茱萸、山藥-地黃、黃芪-青風藤、黃芪-地龍、益智仁-石見穿等。見表3。

表3 高頻藥對分析

2.5 聚類分析 以分組距離＞20為界，得出4組高頻、高關聯中藥聚類結果。第一組：黃芪、黨參、白術、茯苓、甘草、青風藤、防風、獨活；第二組：山藥、山茱萸、地黃、石見穿、益智仁、白茅根、芡實、金櫻子、澤瀉、牡丹皮、茜草、鹿銜草；第三組：薏苡仁、川牛膝、地龍、大黃、桃仁、車前草、黃柏、蒼術；第四組：熟地黃、當歸、杜仲、淫羊藿。見圖2。

圖2 高頻、高關聯中藥聚類譜系圖

2.6 核心組方分析 核心組方共四組：（1）黃芪、黨參、白術、茯苓、甘草、青風藤、防風、獨活。黃芪、黨參使用頻次最高，黃芪、黨參、白術、茯苓構成的組方關聯程度最高。（2）山藥、山茱萸、地黃、石見穿、益智仁、白茅根、芡實、金櫻子、澤瀉、牡丹皮、茜草、鹿銜草。山藥、山茱萸、地黃使用頻次及關聯程度最高。（3）薏苡仁、川牛膝、地龍、大黃、桃仁、車前草、黃柏、蒼術。薏苡仁使用頻次最高，薏苡仁、川牛膝、桃仁、地龍、大黃、車前草構成的組方關聯程度最高。（4）熟地黃、當歸、杜仲、淫羊藿。熟地、當歸使用頻次及關聯程度最高。見圖3。

圖3 核心組方配伍

3 討論

3.1 蛋白尿的中醫病機 中醫典籍中并無蛋白尿的稱謂，結合臨床表現多屬“水腫”范疇，亦有“精氣下泄”“尿濁”“腎風”“虛勞”“腰痛”之說[4]。 蛋白質屬人體精微物質，主由脾腎二臟維系，脾主運化，腎主封藏。若脾虛不能升清，腎虛封藏不固，精微物質失于統攝而出下竅，便形成蛋白尿。又或外邪侵襲導致肺氣郁閉，既不能宣發脾氣上乘之津液，又不能攝納腎氣蒸化之水液，上輸精微下迫膀胱，從而形成蛋白尿。加之水液運化失司，水液停聚為痰飲，痰瘀互阻，使蛋白尿更加纏綿難愈。肺、脾、腎及氣、血、痰與蛋白尿的病理生理關系見圖4。魯教授認為，腎性蛋白尿的病機多為本虛標實，以脾腎虧虛為本，濕熱、瘀濁等實邪參與疾病的發生發展，臨床治法以補腎健脾為主，兼以清熱利濕、消瘀泄濁[5]。

圖4 肺脾腎及氣、血、痰與蛋白尿的病理生理關系

3.2 高頻中藥頻次、性味歸經分析 結果顯示，使用頻次最高的前6味中藥為黃芪、黨參、白術、山藥、茯苓、山茱萸。甘類藥物使用頻次最高，大多性平、溫熱，歸于脾腎二經，取其健脾益腎之功；寒涼類藥物次之，多奏清熱祛濕、化瘀泄濁之功。黃芪為“補氣第一要藥”，其藥性和緩，一可補養腎元，以充根本；二可補脾氣、升清陽以統攝精微。黨參補脾益氣、養血生津，健脾運而不燥，養胃陰不釀濕。茯苓利水滲濕，白術健脾益氣，兩者合用互增健脾祛濕之力。山藥“氣輕性緩，非堪專任”，可助黨參、白術健脾益氣。諸藥取自李學銘教授“加味四君子湯”，可補氣升清、培土生金，是李學銘教授治療CKD的常用組方配伍[6]。魯教授進一步提出，腎性蛋白尿產生的本質是脾腎虧虛，臨床上常以補腎健脾法，并針對濕熱瘀濁等實邪隨證加減，如用川牛膝、桃仁、地龍、大黃、制軍、車前草化瘀泄濁，薏苡仁、石見穿、白茅根清利濕熱等。

3.3 核心組方分析 聚類分析共得到四張核心組方，第一張核心組方是黃芪、黨參、白術、茯苓、甘草、青風藤、防風、獨活。方中黃芪、黨參甘溫，能大補脾腎之氣，故為君藥。白術健脾燥濕，與參芪相須，益氣補脾之力更強；防風、獨活祛風勝濕，風去而氣自壯，可助君藥生氣，三藥合用，共為臣藥。又以茯苓健脾滲濕，合白術互增健脾祛濕之力，為佐藥。青風藤既可祛風通絡，又可引諸藥入腎絡；炙甘草益氣和中，調和諸藥，二者共為使藥。

李學銘教授治療蛋白尿具有豐富的臨床經驗，提出了從風論治蛋白尿的理論，黃芪與防風、獨活等風藥同用，在扶正的同時鼓邪外出，補而不壅遏氣機[7]。魯教授繼承了李學銘教授的經驗，尤其強調風邪對腎性蛋白尿的影響，臨床上常運用青風藤、防風、獨活等風藥，取“風藥壯氣”[8]之意。風藥有宣通之性，能宣暢氣機使補而不滯，又能祛邪使“邪去氣自壯”，從而提高固攝之功，減少尿蛋白的產生。防風通行十二經，擅祛內外濕邪；獨活性善下行，擅搜少陰之伏風；青風藤通經絡、利小便，具有抗炎作用，還能引諸藥入腎絡，三藥合用能加大祛濕濁之力。服用青風藤易出現皮疹、瘙癢等不良反應，可從12 g開始緩慢加量，一般不超過30 g。

第二張核心組方是山藥、山茱萸、地黃、石見穿、益智仁、白茅根、芡實、金櫻子、澤瀉、牡丹皮、茜草、鹿銜草，該方針對臨床上以蛋白尿、血尿為主的陰虛證患者。方中重用地黃、山藥、山茱萸，取六味地黃丸“三補”之意。地黃養陰生津、清熱止血；山萸肉補養肝腎，并能澀精；山藥補益脾腎，亦能固精；牡丹皮清泄相火，制山萸肉之溫澀；澤瀉利濕泄濁，泄腎經之虛火；金櫻子、芡實、益智仁補腎健脾；茜草、鹿銜草、白茅根、石見穿涼血止血。

第三張核心組方是薏苡仁、川牛膝、地龍、大黃、桃仁、車前草、黃柏、蒼術，針對病程日久，肌酐出現明顯異常者。方中大黃逐瘀通經、蕩滌腸腑、推陳致新；桃仁、牛膝活血祛瘀，又可下引濁毒；地龍功擅搜經通絡；車前草利水通淋、導濁下行；另合黃柏、蒼術、薏苡仁，取四妙散之意，加強清熱利濕之功。諸藥合用，以祛瘀通絡、利水泄濁[9]。

第四張核心組方是熟地黃、當歸、杜仲、淫羊藿，針對素體陽虛患者，臨床多見于四末不溫，微惡風寒，尺脈無力者，久病則腎陽虛更甚，當增入淫羊藿、杜仲等壯陽之品。另合熟地黃益精填髓，以陰中求陽；當歸養血和血，以同調肝腎。

4 結語

綜上所述，魯教授認為腎性蛋白尿以脾腎虧虛為本，濕熱瘀濁為標，治以補腎健脾、清熱利濕、消瘀泄濁為主。本研究通過數據挖掘方法對魯教授治療腎性蛋白尿的用藥規律進行分析，歸納其臨證加減化裁的配伍規律，為其學術思想提供數據支持，以供臨床參考。