基于知識圖譜的瘀毒理論相關研究的可視化分析

田文得，張 杰，王心意，鞠建慶，徐 浩

瘀毒屬于中醫學“內毒”范疇，由“瘀”和“毒”兩個基本要素組成。古代文獻中多對“瘀”和“毒”分別論述，但對“瘀毒”的論述較少。“瘀毒”最早是以病因的概念出現在東晉張湛撰寫的《養生要集》及日本丹波康賴的《醫心方》中。此后，在《顧松醫鏡》《痧脹玉衡》《外科心法要訣》《驗方新編》《本經逢源》等中提及，現代醫家也在不斷對其理論進行探索。目前，“瘀毒”已成為中醫疾病病因病機理論的發展和創新，成為中西醫研究領域的熱點，被廣泛應用于心臟疾病、腫瘤、腎臟疾病等學科領域[1-2]。由于文獻繁多，缺乏系統的梳理，研究者對“瘀毒”研究整體認識不足，本研究對“瘀毒”相關文獻進行歸納分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國知網全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、Web of Science、PubMed、EMbase數據庫，檢索時限2001年1月1日—2021年11月15日。中文文獻以“瘀毒”為主題詞進行檢索，排除會議論文、碩博論文、專利文獻等，獲得文獻6 032篇，排除重復文獻后獲得1 891篇。英文文獻以“stasis toxin”為主題詞進行檢索，文獻類型限定為“article”and“review”，語言限定為“English”，獲得文獻5篇，排除重復文獻后獲得3篇。將納入文獻以refworks格式導出，以txt格式命名，文獻信息包含了標題、作者、關鍵詞、發表時間等。

1.2 數據分析 采用Co-Occurrence 9.9(COOC 9.9)軟件[3]和VOSviewer 1.6.11軟件進行數據分析。①采用COOC 9.9軟件進行多數據庫數據合并及去重，并進行人工復篩。由于納入的英文文獻數量較少，故未進行軟件分析。②對同義詞進行合并，以提高分析結果的準確性。例如“消渴腎病”統一為“糖尿病腎病”，“發病機理”統一為“發病機制”，“病因病機”“病因與病機”統一為“中醫病因病機”，“證候”統一為“中醫證候”，“證型”統一為“中醫證型”等。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 納入的1 891篇中文文獻，發表年度趨勢見圖1。如圖所示，以“瘀/毒”為主題的相關文獻發文量整體呈上升趨勢。2001年—2003年發文量較少，不足30篇；2005年進入平臺期，與2006年發文數量均為34篇；2008年—2018年發文量呈折線式增長，并于2013年突破100篇；2018年—2019年是增長速度最快的一年，由135篇上升至202篇，達到近20年發文量的高峰。2020年和2021年發文較2019年稍有下降，但仍可預測未來發文量將會持續增長。

圖1 2001年—2021年發文量年度趨勢圖

圖2 前20位作者發文量玫瑰圖

圖3 作者合作共現圖譜

表1 排名前10位的機構發文量 單位：篇

2.3 期刊可視化分析 瘀毒相關文獻共發表在223本期刊上，其中，發文量最多的為遼寧中醫雜志(72篇)，其次為中醫雜志(71篇)、中華中醫藥雜志(64篇)。發文量>10篇的期刊有53本，發文量2～10篇的期刊有75本，發文量為1篇的期刊有97本；所屬類別以醫藥衛生為主，大多為中醫藥類、核心期刊。詳見表2。

表2 排名前10位期刊發文情況 單位：篇

2.4 關鍵詞可視化分析 關鍵詞是表達文獻主題概念的詞匯，一段時期內某一領域研究成果的關鍵詞集合，可揭示該領域的學術研究熱點，預測學術研究的發展脈絡與方向[5]。

2.4.1 關鍵詞共現分析 合并同義詞后得到關鍵詞3 805個，出現頻次前20位的關鍵詞見表3，關鍵詞間聯系緊密，共現情況見圖4。以關鍵詞頻次排名前 5 名構建逐年柱形圖可得，“經驗總結”為研究熱點，尤其是2014年至今，出現頻次持續位于最高位(見圖5)。20年來，冠心病的研究是瘀毒領域的間斷研究熱點，例如，在2001年、2008年、2015年、2019年和2020年為熱度較高的年份。自2006年，研究者對于瘀毒的研究，由系統性紅斑狼瘡、慢性乙型肝炎轉向消化道腫瘤相關疾病，例如胃癌、大腸癌等。由主題演進路徑圖(見圖6)可以得出，用藥規律、數據挖掘、中醫傳承輔助平臺等開始出現，意味著運用科學技術可以更好地總結、探索瘀毒理論應用于臨床的經驗；隨著炎癥、自噬、信號通路等研究的出現，證明對于瘀毒的研究已經實現了從宏觀中醫證候到微觀病理生理的轉變；瘀毒理論被應用于卵巢癌、特發性肺纖維化、前列腺癌、甲狀腺癌、免疫球蛋白A(IgA)腎病、急性胰腺炎、新型冠狀病毒肺炎等疾病領域，且以癌癥居多。

表3 出現頻次前20位主要關鍵詞列表 單位：次

圖4 關鍵詞共現圖

圖5 關鍵詞逐年柱形圖

圖6 瘀毒相關文獻關鍵詞主題演進路徑圖

2.4.2 關鍵詞聚類分析 通過關鍵詞社區聚類分析，共得到6個聚類、202個點、1 537條邊，平均度值為15.22，平均聚類系數為0.47，其中，最大模塊為經驗總結，包含61個關鍵詞，其次為病因病機、冠心病、病理因素等。詳見表4。

表4 前10位瘀毒相關文獻社區聚類

3 討 論

本研究采用COOC 9.9軟件及VOSviewer軟件對1 891篇文獻進行可視化分析，通過知識圖譜清晰地展示了2001年—2021年“瘀毒”主題下文獻發表的時間分布、主要作者合作網絡及高頻關鍵詞。

從年發文量的統計可得出，瘀毒理論越來越被研究者重視，發文量穩步增長。作者共現圖譜顯示，瘀毒的研究以團隊獨立研究為主，缺少交流與合作，建議研究團隊間增加學術交流，多學科領域交叉，使得瘀毒理論系統化，促進瘀毒理論的進一步完善與發展。

通過關鍵詞分析及文獻回顧得出，臨床中對于瘀毒理論的研究以冠心病、肝臟疾病、胃癌、大腸癌、糖尿病腎病等疾病的證候及治療經驗為熱點。陳可冀院士團隊建立了心血管血栓性疾病“瘀毒”的病因學說，提出“瘀毒致變”是引發急性心血管事件的關鍵病機，對其病因病機、演變規律、發病特點、臨床表征、治法方藥及配伍特點、干預時機都做了闡釋。基于這一理論，可以對冠心病穩定期“瘀毒內蘊”的高危病人提早施以活血解毒法，降低急性心血管事件的發生率，提高中醫藥及中西醫結合防治心血管血栓性疾病的臨床療效[6]。一項納入30例穩定期冠心病病人的隨機對照試驗[7]研究發現，活血解毒中藥組與單純活血中藥組比較，可明顯降低血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血清總膽固醇(TC)、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)水平和血清載脂蛋白B/載脂蛋白A(ApoB/ApoA)比值及動脈粥樣硬化指數(AI)，并升高血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平(P<0.05或P<0.01)，表明在瘀血的病理基礎上，毒也是不容忽視的。由陳可冀院士治療心肌梗死的經驗方——愈梗通瘀湯化裁而來的清心解瘀方是針對冠心病“瘀毒”病機的代表方，由黃芪、丹參、川芎、藿香、黃連組成。網絡藥理學研究證實，活血解毒是清心解瘀方起效的核心，該方通過抑制炎癥反應、抗血小板、調節心肌細胞鈣穩態、抑制交感神經系統、調節脂代謝等環節發揮治療冠心病的作用，亦可降低心血管死亡事件及腦卒中的發生率[8-9]。

研究認為，在慢性肝炎的發生發展過程中，濕熱與瘀毒互結的復合病機是慢性肝炎過程的基本病機，并提出濕熱瘀毒證概念，創立清化瘀毒法[10]。一項對周仲瑛教授經治的753例慢性肝炎病人病案進行的數據挖掘分析證實，濕熱瘀毒郁結為主要證候[11]。

瘀毒理論在癌癥領域中應用廣泛，鄭偉達教授團隊認為“瘀”加“毒”是癌癥的主要病因，由此提出“癌癥瘀毒論”，以該理論為指導，辨證施治治療癌癥[12]，創制具有化瘀解毒、抑瘤祛邪功效的慈丹膠囊，廣泛用于臨床。藥理學動物實驗研究表明，慈丹膠囊能明顯抑制腫瘤新生血管的形成，糾正機體高凝狀態，疏通微血管，減少癌栓形成，阻止癌細胞的著床，以達到防止癌癥復發和轉移的作用[13]。張光霽教授團隊提出“瘀毒互結”為癌癥的共性病機，倡導構建“瘀毒同治”的癌癥治療理念[14]。除此之外，一項針對大腸癌證型分布的文獻研究表明，“瘀毒內阻證”出現頻次位居第二[15]。賈小強教授、于永鐸教授也認為瘀毒伴隨大腸癌發生、發展始終[16-17]。另外，一項胃癌中醫證型的研究顯示，“瘀毒內結證”出現頻次最多[18]。全國名中醫王行寬亦提出“胃癌之成，瘀毒必見”的觀點[19]。

糖尿病腎病是由于糖尿病日久，耗傷氣陰，加之瘀血、痰濁、膏脂等病理產物膠結難化，日久成毒，血行不暢，瘀毒互結，阻于腎絡而致[20]。南征教授提出“毒損腎絡”理論，創制“益腎通絡解毒”系列方治療消渴腎病[21]。其中，解毒通絡益腎濃縮丸可抑制實驗性糖尿病大鼠早期蛋白尿的發生，降低血清肌酐、尿素氮水平，糾正糖、脂代謝紊亂，通過提高血清胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的濃度及腎組織中 GLP-1受體的表達，激活環磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶(PKA)通路，下調8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)，抑制氧化應激，以發揮其保護腎臟的功能[22]。解毒通絡保腎膠囊的保腎功能可能與其升高2型糖尿病大鼠血清脂聯素水平、上調腎組織脂聯素水平、下調腎組織單核細胞趨化蛋白1表達水平(P<0.01)有關[23]。以上研究均證實，針對瘀毒病機的治療在消渴腎病中的有效性。

本研究借助COOC 9.9及VOSviewer軟件，以知識圖譜的形式對近20年來“瘀毒”的相關文獻進行了系統梳理與分析。目前，有關“瘀毒”的研究正處于快速發展時期，今后會有更多的研究者為“瘀毒”理論的發展做出貢獻。本研究可為臨床醫生及研究者呈現“瘀毒”相關信息，并在一定程度上擴寬研究思路，以期獲得更多“瘀毒”理論的研究成果。