桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療室性期前收縮的Meta分析

張翔宇，孫 曉，王美娜，李 巖，黎明修，任 明

室性期前收縮是由于房室結(jié)以下異位起搏點提前產(chǎn)生的心室激動，是臨床最為常見的心律失常[1]。屬于中醫(yī)學“心悸”“怔忡”“胸痹”等范疇，常因情緒波動和勞累而誘發(fā)。輕者出現(xiàn)心悸、心前區(qū)不適、乏力、胸悶等癥狀，重者可導(dǎo)致惡性心律失常，甚至危及生命[2]。期前收縮發(fā)生率為3.6%～5.0%，占心律失常的12.3%～27.2%，其中室性期前收縮最常見[3]。臨床常用的抗心律失常藥物不良反應(yīng)較多，長期使用病人容易出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒，同時抑郁情緒也會影響抗心律失常藥物的療效[4]。中醫(yī)藥在室性期前收縮治療方面具有一定優(yōu)勢。桂枝甘草龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，該方由桂枝、甘草、龍骨、牡蠣四味藥組成，具有溫補心陽、安神定悸之功。本研究通過文獻檢索對桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療室性期前收縮的療效進行Meta分析，系統(tǒng)評價桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療室性期前收縮的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 中文、英文隨機對照研究(RCT)。

1.1.2 研究對象 符合室性期前收縮診斷標準，病人性別、年齡、病程不限，診斷標準的級別不限，中醫(yī)證型不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組：以桂枝甘草龍骨牡蠣湯為主的治療，劑型不限。對照組：西醫(yī)抗心律失常藥物。

1.1.4 結(jié)局指標 ①臨床綜合療效：顯效為24 h動態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù)較治療前減少≥90%；有效為24 h動態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù)較治療前減少≥50%，但<90%；無效為24 h動態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù)減少<50%、無變化或加重。②中醫(yī)證候積分：主要包括心悸、胸悶、畏寒肢冷、脈象、面色、神疲乏力、自汗等，根據(jù)癥狀輕重程度計0～4分，分值越低表明治療效果越好。③室性期前收縮次數(shù)：對比研究前后試驗組和對照組室性期前收縮次數(shù)來判定療效。④安全性評價指標，包括不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①不符合室性期前收縮診斷標準的文獻；②研究進展、個案報道、綜述類文獻；③無主要結(jié)局指標的原始研究；④無對照組的原始研究；⑤數(shù)據(jù)缺失的研究；⑥對照組非西藥的研究；⑦重復(fù)發(fā)表的文獻，選取最新發(fā)表的1篇。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed和the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時限設(shè)定為自建庫至2020年9月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。中文檢索詞包括桂枝甘草龍骨牡蠣湯、室性期前收縮、室早、過早搏動、心悸、心律失常；英文檢索詞包括：Guizhi Gancao Longgu Muli Soup，Guizhi Gancao Longgu Muli Decoction，Ventricular Premature Beat，Ventricular Premature Contraction，Palpitation，Arrhythmia等。同時輔以手工檢索并追溯納入文獻的參考文獻，以充分獲取相關(guān)文獻。以PubMed為例，其檢索策略如下。

# 1 Guizhi Gancao Longgu Muli Soup OR Guizhi Gancao Longgu Muli

# 2 ventricular premature beat OR ventricular premature contraction OR palpitation OR arrhythmia

# 3 # 1 AND # 2

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究員獨立進行文獻篩選、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則交由第3名研究員協(xié)助判斷。對于缺乏資料的研究，應(yīng)與原作者取得聯(lián)系予以補充。資料提取包括：①納入研究的基本信息，包括作者姓名、發(fā)表年份；②研究對象的基本特征，包括樣本量、年齡、病程；③干預(yù)措施的細節(jié)及療程；④納入研究偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；⑤結(jié)局指標的主要數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0版推薦的針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價：①隨機方法是否正確；②分配是否隱藏；③研究者和受試者是否施盲；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否有選擇性報告研究結(jié)果；⑥是否有其他偏倚來源。由兩名評價者獨立進行偏倚風險評價，并交叉核對結(jié)果，如果遇到分歧，則討論解決。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，并結(jié)合I2統(tǒng)計量進行評價。若異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2≥50%，則說明各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，需要進一步分析異質(zhì)性來源，在排除臨床和方法學異質(zhì)性后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。發(fā)表偏倚則通過繪制漏斗圖直觀判斷。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選及流程圖 按照PRISMA流程圖，初檢共獲得相關(guān)文獻444篇，經(jīng)過剔重、初篩以及閱讀全文復(fù)篩，最終納入23項隨機對照試驗，均為中文文獻。發(fā)表時間為2014年—2020年。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入文獻23篇[7，29]，涉及病人1 852例，其中試驗組926例，對照組926例。治療周期為10～30 d。納入研究的臨床療效評價標準不完全相同。室性期前收縮療效評價標準中，有4項[7，15，17，22]研究參照1997年中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，有1項[12]研究參照1993年國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中藥病證診斷療效標準》[6]。雖然納入研究的療效評價標準不同，但并不影響最終結(jié)果，不產(chǎn)生偏倚。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 隨機分配方法：11項[7，9-10，12-13，15，17，23-25，29]研究采用隨機數(shù)字表法，評價為低風險，其余研究僅提及隨機，并未描述具體的隨機方法，評價為不清楚。分配隱藏：納入研究未描述具體分配隱藏方法或描述不充分，評價為不清楚。盲法：全部研究未施加盲法，評價為不清楚。結(jié)局數(shù)據(jù)完整性：全部研究無缺失數(shù)據(jù)，評價為低風險。選擇性發(fā)表：全部研究前后結(jié)果報道一致，評價為低風險。其他偏倚：全部研究未引入其他來源的偏倚，評價為低風險。納入的23篇隨機對照試驗研究，數(shù)據(jù)報道完整，未出現(xiàn)失訪病人，整體評價為低風險。納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻質(zhì)量評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 23項[7-29]研究報道了兩種干預(yù)措施治療室性期前收縮的總有效率，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.64，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗組治療總有效率高于對照組[RR=1.24，95%CI(1.20，1.29)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.2 療效比較的亞組分析 有16項[7-22]研究對照組進行常規(guī)治療，有3項[23-25]研究對照組使用酒石酸美托洛爾進行治療，有2項[26-27]研究對照組使用普羅帕酮片進行治療，有3項[26，28-29]研究對照組使用鹽酸美西律進行治療，分別進行亞組分析。

2.4.2.1 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與常規(guī)治療療效比較 各研究間異質(zhì)性較小(P=0.33，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的療效優(yōu)于常規(guī)治療[RR=1.25，95%CI(1.19，1.31)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與常規(guī)治療療效比較的亞組分析森林圖

2.4.2.2 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與酒石酸美托洛爾治療的療效比較 各研究間異質(zhì)性較小(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的療效高于酒石酸美托洛爾治療[RR=1.23，95%CI(1.13，1.35)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與酒石酸美托洛爾治療療效比較的亞組分析

2.4.2.3 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與普羅帕酮治療的療效比較 各研究間異質(zhì)性較小(P=0.47，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的療效優(yōu)于普羅帕酮治療[RR=1.21，95%CI(1.05，1.39)，P=0.007]。詳見圖6。

圖6 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與普羅帕酮組治療療效比較的亞組分析

2.4.2.4 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與鹽酸美西律治療的療效比較 各研究間異質(zhì)性較小(P=0.35，I2=4%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯療效優(yōu)于鹽酸美西律治療[RR=1.24，95%CI(1.12，1.37)，P<0.000 1]。詳見圖7。

圖7 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與鹽酸美西律治療療效比較的亞組分析

2.4.3 中醫(yī)證候積分 有15項[8-10，13-16，18-19，21-25，29]研究報道了中醫(yī)證候積分，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組比較，試驗組中醫(yī)證候積分減少[MD=-4.30，95%CI(-5.41，-3.18)，P<0.000 01]。詳見圖8。經(jīng)亞組分析，①應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的中醫(yī)證候積分優(yōu)于應(yīng)用常規(guī)西藥治療[MD=-4.00，95%CI(-4.75，-3.24)，P<0.000 01]；應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的中醫(yī)證候積分優(yōu)于鹽酸美西律片治療[MD=-1.71，95%CI(-3.09，-0.33)，P=0.02]；應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的與應(yīng)用酒石酸美托洛爾治療的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-7.57，95%CI(-20.46，5.33)，P=0.25]。詳見圖9。

圖8 兩組中醫(yī)證候積分比較的森林圖

圖9 中醫(yī)證候積分亞組比較的森林圖

2.4.4 室性期前收縮次數(shù) 12項[7，9-10，12-16，19，22，27，29]研究報道了兩種干預(yù)措施治療后室性期前收縮次數(shù)，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組比較，試驗組室性期前收縮次數(shù)減少[MD=-458.14，95%CI(-706.73，-209.54)，P=0.000 3]。詳見圖10。經(jīng)亞組分析后，①應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的室性期前收縮次數(shù)比常規(guī)西藥治療的少[MD=-596.24，95%CI(-862.54，-329.94)，P<0.000 1]；②應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的室性期前收縮次數(shù)與應(yīng)用普羅帕酮片治療的相當[MD=0.00，95%CI(-48.04，48.04)，P=1.00]；③應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的室性期前收縮次數(shù)與應(yīng)用鹽酸美西律治療的效果相當[MD=649.90，95%CI(8.64，1 291.16)，P=0.05]。詳見圖11。

圖10 兩組室性期前收縮次數(shù)比較的森林圖

圖11 室性期前收縮次數(shù)亞組比較森林圖

2.5 安全性評價 有8項[11，15，18，20，24-25，28-29]研究報道了頭暈、惡心、胃腸不適等不良反應(yīng)，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.51，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗組不良反應(yīng)發(fā)生情況少于對照組[RR=0.31，95%CI(0.18，0.51)，P<0.000 01]。詳見圖12。

圖12 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較的森林圖

2.6 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖未見明顯不對稱，提示本研究存在較小的發(fā)表偏倚。詳見圖13。

圖13 總有效率的漏斗圖

3 討 論

室性期前收縮在臨床中較為常見，其致病因素較多，如酗酒、喝濃茶、情緒激動等都可誘發(fā)室性期前收縮，常見于冠心病、肺源性心臟病、風濕性心臟病等病人[30]。流行病學研究表明，室性期前收縮已成為重大心血管疾病的危險因素之一[31]。目前，臨床常用的抗心律失常藥物最主要的副作用是致心律失常作用，并且在一些病人中致心律失常作用是致死性的[32]。近年來，中藥在治療室性期前收縮中，具有療效穩(wěn)定、經(jīng)濟安全、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢并且發(fā)揮著十分重要的作用[33]。桂枝甘草龍骨牡蠣湯由桂枝、甘草、龍骨、牡蠣四味藥組成。桂枝既溫振心陽，又可溫通血脈，為君藥。臣以甘草，一則補心氣，合桂枝辛甘化陽；二則健脾氣以資氣血生化之源。龍骨、牡蠣重鎮(zhèn)安神定悸，共奏溫補心陽、安神定悸之功。

本研究結(jié)果顯示，加服桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療室性期前收縮的臨床療效優(yōu)于單純西藥治療；在降低室性期前收縮次數(shù)、中醫(yī)證候積分方面，加服桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療優(yōu)于單純西藥治療。相對于常規(guī)西藥治療，服用桂枝甘草龍骨牡蠣湯的病人不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。在治療后中醫(yī)證候積分、室性期前收縮次數(shù)比較中，均存在較大異質(zhì)性，考慮異質(zhì)性來源可能與樣本量較小，測得的治療后期前收縮次數(shù)差別較大有關(guān)。試驗組不良反應(yīng)出現(xiàn)頭暈、惡心、胃腸不適等，均得到緩解，不影響繼續(xù)服藥，未對試驗結(jié)果造成影響。

綜上所述，桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療室性期前收縮能夠提高臨床療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于納入研究的樣本量較小，均未進行樣本量估算，未施加盲法，也未進行長期隨訪，這會對研究結(jié)果造成一定的影響。因此，臨床還需要大樣本、高質(zhì)量、多中心的雙盲隨機對照研究證實臨床用藥的安全性和療效。