腸道微生物代謝與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

臺(tái)潤(rùn)東，黃淑田，馬嬌婷，臺(tái)鳴娟，葛捷麗，姚冰琪

心血管疾病是一組心臟和血管疾病，包括高血壓、冠心病、腦血管疾病、周圍血管疾病、心力衰竭、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病和心肌病[1]。心血管疾病是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的疾病[2]。研究表明，腸道微生物群的改變可能與心血管疾病有關(guān)[3-4]。一些肥胖相關(guān)合并癥病人，如2型糖尿病(type-2-diabetes，T2D)和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，也出現(xiàn)腸道微生物群紊亂[5]。微生物復(fù)雜的代謝過(guò)程也會(huì)引發(fā)炎癥、胰島素抵抗和肥胖，以及加速動(dòng)脈硬化和引起斑塊的不穩(wěn)定，進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[4，6]。本研究討論人類腸道菌群與心血管疾病的關(guān)系及通過(guò)改變生活習(xí)慣、微生物群靶向療法對(duì)心血管疾病的預(yù)防作用。

1 腸道微生物

腸道菌群是指生物體內(nèi)的共生微生物和致病微生物組成的生物群落，包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門，菌群研究已成為病理學(xué)研究最新穎的領(lǐng)域之一[7]。研究表明，微生物群落可能與肥胖、癌癥、炎性腸病和風(fēng)濕性疾病等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[8-15]。腸道微生物可以幫助人體抵抗?jié)撛谟泻ξ⑸锏那趾16]。菌群失調(diào)會(huì)影響人體的生理、代謝過(guò)程，如肥胖、胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化[7，17-19]。腸道微生物的變化與心血管疾病之間有直接聯(lián)系[20]。

2 菌群代謝與心血管疾病

高脂食物中一些營(yíng)養(yǎng)元素含有三甲胺(trimethylamine，TMA)，如磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine，PC)、膽堿和左旋肉堿，腸道微生物通過(guò)TMA裂解酶分解成TMA，提供微生物的碳來(lái)源，TMA經(jīng)門脈循環(huán)運(yùn)輸至肝臟，經(jīng)黃素單胺氧化酶(flavin-monooxygenase，F(xiàn)OM)氧化為TMA氧化物(TMAO)[21]。代謝組學(xué)研究對(duì)1 876名受試者進(jìn)行心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)血漿膽堿、TMAO、三甲基甘氨酸(PC代謝物)水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TMAO與心血管疾病的相關(guān)性更為顯著[22-23]。薈萃分析顯示，在除外傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，高水平TMAO與主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和全因死亡率增加有關(guān)[24]。一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)4 000多名受試者進(jìn)行為期3年的研究，發(fā)現(xiàn)高水平TMAO可以預(yù)測(cè)MACE；TMAO水平的第三四分位數(shù)與第一四分位數(shù)相比，病人出現(xiàn)MACE的概率增加了2.5倍[25]。

膽堿是人體的必需營(yíng)養(yǎng)素，通常作為一種維生素B復(fù)合體。膽堿及其代謝物三甲基甘氨酸與葉酸都是甲基供體，并在代謝過(guò)程中參與甲基的轉(zhuǎn)移，包括同型半胱氨酸的合成[22]。同型半胱氨酸是一種含硫氫的氨基酸，通過(guò)甲硫氨酸的脫甲基化而產(chǎn)生，可以直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響低密度脂蛋白的氧化，增強(qiáng)血小板功能，促進(jìn)血栓形成，對(duì)血管內(nèi)代謝至關(guān)重要，被認(rèn)為是導(dǎo)致心血管疾病和腦卒中的重要危險(xiǎn)因素[26]。

研究表明，膽堿和三甲基甘氨酸的缺乏可引起動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因的改變，在對(duì)嚙齒類動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，膽堿和乙基氨酸的缺乏會(huì)導(dǎo)致肝臟、心臟和動(dòng)脈組織等部位的脂質(zhì)堆積，進(jìn)而引起脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病[27]。

膽堿、磷脂酰膽堿和左旋肉堿主要存在于高膽固醇和高脂肪食物中，如瘦肉、雞蛋黃，攝入磷脂酰膽堿會(huì)引起血漿TMAO水平的增加[22]。大型流行病學(xué)研究表明，瘦肉的攝入會(huì)增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，但雞蛋的攝入與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間并無(wú)相關(guān)性[28]。魚類食品含有大量的TMAO和TMA[29]，但攝入魚類食品可以預(yù)防心血管疾病[30-31]。因此，TMAO和心血管疾病的關(guān)系以及作用機(jī)制尚需更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

一項(xiàng)關(guān)于頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病人的研究顯示，與服用安慰劑的對(duì)照組相比，食用乳酸桿菌飲料可以增加腸道菌群多樣性、改變短鏈脂肪酸濃度[32]，提示攝入乳酸桿菌是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病人調(diào)節(jié)腸道菌群的有效方法。此外，計(jì)量分析表明，與穩(wěn)定斑塊相比，斑塊不穩(wěn)定的病人糞便中羅斯氏菌(Roseburia，產(chǎn)丁酸鹽菌)減少；同時(shí)體內(nèi)促炎性肽聚糖的生成增加，抗炎胡蘿卜素減少[3]。Koren等[33]研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)含有細(xì)菌DNA，此細(xì)菌亞類也存在于同一個(gè)體中的腸道和口腔菌群中。

3 菌群代謝與高血壓

腸道微生物群可以通過(guò)多種機(jī)制影響人體血壓。雙歧桿菌、乳酸桿菌、鏈球菌和埃希氏桿菌屬產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)可作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)，這些菌群結(jié)構(gòu)的失衡可能會(huì)改變血管張力，并引起高血壓或心血管疾病[34-36]。另一方面，腸道微生物群可影響宿主的炎癥反應(yīng)、改變內(nèi)皮功能、影響宿主血壓，腸道微生物群產(chǎn)生短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸可以改變血管張力進(jìn)而影響血壓[37]。另一項(xiàng)關(guān)于前期和1期高血壓病人的研究發(fā)現(xiàn)，在尿液中發(fā)現(xiàn)的馬尿酸鹽、苯乙酰谷氨酰胺也可對(duì)血壓產(chǎn)生影響[38]。

4 菌群代謝與炎癥

一項(xiàng)人類研究的系統(tǒng)回顧報(bào)告顯示，普拉梭菌、雙歧桿菌、瘤胃球菌和普雷沃菌豐富度與一些炎性標(biāo)志物(如高敏C-反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6)呈負(fù)相關(guān)，腸道菌群與炎癥及免疫系統(tǒng)的相關(guān)性是腸道菌群作為疾病診斷工具的有力支持[39]。此外，腸道菌群會(huì)代謝生成的短鏈脂肪酸以供結(jié)腸細(xì)胞利用，從而預(yù)防炎癥[40]、增加營(yíng)養(yǎng)吸收[41]甚至改變食欲[42]。最豐富的短鏈脂肪酸是醋酸、丙酸和丁酸，其在結(jié)腸短鏈脂肪酸中占90%～95%，其中醋酸∶丙酸∶丁酸在腸道中的比例約為60∶25∶10[43]。醋酸是厭氧菌碳水化合物酵解的產(chǎn)物，丙酸和酪酸由細(xì)菌對(duì)碳水化合物、蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)生[44-45]。丁酸鹽是最重要的短鏈脂肪酸之一，可以有效預(yù)防心血管疾病發(fā)生。對(duì)超重和肥胖孕婦人群的研究發(fā)現(xiàn)，血壓和血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)與腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)，在這些肥胖人群中，丁酸鹽生成較少，PAI-1濃度較高[34]。

5 生活習(xí)慣干預(yù)

腸道菌群在個(gè)體生命的第一年變化較大，隨后便趨于固定[46]，而人們的生活方式影響著腸道菌群的多樣性[47-48]。

5.1 飲食 營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)腸道微生物群有顯著影響[49]。研究表明，富含脂肪(椰子油和大豆油)和低纖維的飲食會(huì)影響小鼠腸道微生物群的生成(如短鏈脂肪酸、二次膽汁酸、內(nèi)毒素和色氨酸代謝物)，繼而影響胰高血糖素樣肽(GLP)-1的分泌[50]。預(yù)防心血管疾病要建立以植物攝入為基礎(chǔ)的飲食，包括纖維和生物活性化合物，如谷物、水果、漿果、堅(jiān)果和蔬菜，經(jīng)微生物代謝后產(chǎn)生醋酸鹽、丙酸酯和丁酸酯，這些物質(zhì)均可抑制炎癥反應(yīng)[51]。定期攝入植物制品、適量食用魚類等海產(chǎn)品及少量瘦肉制品，是一種新穎、有效的飲食療法，可以減少胰島素抵抗、高血壓、心血管疾病、2型糖尿病和代謝綜合征的發(fā)病率[52]。β-葡聚糖是植物細(xì)胞壁的天然多糖，被認(rèn)為是益生菌膳食纖維成分之一，可刺激有益腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)，生成短鏈脂肪酸，并降低血液中的膽固醇和葡萄糖濃度，進(jìn)而降低心血管疾病和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[53]。

不飽和脂肪酸可以從魚油、亞麻籽油中獲得，特別是n-3多不飽和脂肪酸，有利于心血管疾病的預(yù)防[54]。魚油和亞麻籽油能調(diào)節(jié)腸道微生物群，提高短鏈脂肪酸的生成，降低TMAO水平，其中魚油比亞麻籽油在促進(jìn)產(chǎn)短鏈脂肪酸細(xì)菌的生長(zhǎng)和降低脂多糖方面更有效[54]。

然而，飲食對(duì)機(jī)體代謝的干預(yù)在不同個(gè)體之間效果是有差異的[55]，因此，個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)對(duì)于疾病的預(yù)防、控制也很重要[56]。

5.2 運(yùn)動(dòng) 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能[57]。在進(jìn)行中度至重度有氧運(yùn)動(dòng)10周的肥胖成年人中觀察到細(xì)菌水平增加、厚壁菌減少[58]。跑步鍛煉可以改善人體盲腸處的菌群結(jié)構(gòu)，并增加丁酸鹽濃度[59]。Liu等[60]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，并可以改善心力衰竭模型小鼠的心功能。

5.3 精神狀態(tài) 焦慮癥或抑郁癥與腸道微生物群的波動(dòng)有關(guān)。在神經(jīng)精神病中，大腦和腸道微生物群的雙向關(guān)聯(lián)(也稱為腸道微生物群-大腦軸)是人體菌群研究的一個(gè)重要領(lǐng)域[61-62]。

6 微生物療法

益生菌可以通過(guò)多種機(jī)制影響腸道微生物群的結(jié)構(gòu)并對(duì)宿主健康產(chǎn)生影響。微生物的代謝物最終作用于人體器官(如大腦、肝臟等)，進(jìn)而直接或間接地對(duì)人體免疫功能產(chǎn)生影響[63-64]。有研究表明，益生菌可以改善心血管疾病的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)動(dòng)物模型統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，乳酸桿菌和雙歧桿菌對(duì)肥胖、血脂指數(shù)、2型糖尿病和高血壓均有改善作用，其通過(guò)恢復(fù)腸道微生物群的平衡發(fā)揮改善作用[65]。薈萃分析表明，益生菌可通過(guò)改善腸道完整性、降低脂多糖水平、減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、增加外周胰島素敏感性，改善空腹血糖水平和氧化應(yīng)激反應(yīng)[65]。

7 微生物移植

糞便微生物移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)是將功能性細(xì)菌從健康捐贈(zèng)者的糞便移植到病人的胃腸道以改善病人腸道微生物群的平衡。FMT在治療人類梭菌感染(CDI)方面是有效的[66]。美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)和美國(guó)衛(wèi)生保健流行病學(xué)協(xié)會(huì)相關(guān)臨床指南建議將FMT作為CDI的治療計(jì)劃[67]。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)MT在動(dòng)脈硬化、代謝綜合征和2型糖尿病的治療中有較好的療效[68-69]。然而，F(xiàn)MT有轉(zhuǎn)移內(nèi)毒素或傳染性物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致新的胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生[70]。因此，尚需進(jìn)一步研究，以更好地確定最佳糞便微生物制劑、給劑和輸送方法。

8 小結(jié)與展望

腸道微生物群可影響藥物反應(yīng)、改變藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。因此，腸道微生物群的活動(dòng)可能導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)的改變、前體藥的激活、有毒代謝物的形成以及藥物失活。且病人個(gè)體之間在藥物治療和藥物損傷反應(yīng)方面存在明顯差異。未來(lái)需建立個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)方法，改變個(gè)體的微生物群，包括對(duì)微生物群的單獨(dú)分析、對(duì)特定響應(yīng)者和非響應(yīng)的預(yù)測(cè)，確定有益食譜和預(yù)期治療結(jié)果。依據(jù)TMAO血液水平和家族史，對(duì)心血管疾病和動(dòng)脈硬化病人建立個(gè)性化飲食。更好地了解病人微生物群與治療反應(yīng)之間的相互作用，對(duì)于改進(jìn)心血管疾病療法和開發(fā)針對(duì)心血管疾病微生物群的新方法至關(guān)重要。