5-羥色胺及其受體在前庭性偏頭痛發(fā)病中作用的研究進展

張 涵，王偉濤，張道培，張懷亮

前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)是臨床常見的具有遺傳傾向的以反復發(fā)作性頭暈或眩暈、可伴惡心、嘔吐或/和頭痛為癥候的一種疾病[1-2]。普通人群中VM的患病率為1%，一項基于美國人口的調(diào)查顯示，成年人中VM的患病率為2.7%[3]，一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛病人中VM的患病率為10.3%[4]，且女性患病率是男性的1.5～5.0倍[5]，發(fā)病年齡多為8～50歲，甚至更大[6]。VM和偏頭痛發(fā)作有相同的誘因，包括易感基因、激素水平、睡眠不規(guī)律、壓力、月經(jīng)和強烈的感官刺激等[7]。目前，對于VM的發(fā)病機制尚未形成統(tǒng)一認識。多項研究揭示了5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)在VM的發(fā)病中起重要作用。因此，深入研究5-HT系統(tǒng)對闡明VM的發(fā)病機制以及研制有效的治療藥物具有重要意義。本研究從5-HT的合成與代謝、5-HT轉(zhuǎn)運體(serotonin transporters，SERT)、VM的易感性及5-HT受體參與VM的發(fā)病機制及相關(guān)治療靶點幾方面進行綜述。

1 5-HT和SERT

1.1 5-HT 5-HT又名血清素，是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種血管活性物質(zhì)，不僅廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，在外周前庭器官內(nèi)也有分布，如半規(guī)管。5-HT能通過與不同的亞型受體結(jié)合而發(fā)揮多種不同的生理功能，從而參與精神活動和疼痛的調(diào)控[8]。目前，已知的根據(jù)結(jié)構(gòu)、功能、藥理學作用的不同，5-HT有7個家族(5-HT1-7受體)，約15個受體亞型[9-10]。5-HT是由色氨酸在胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)過羥化和脫羧兩步酶促反應(yīng)生成，并儲存在突觸前的囊泡內(nèi)，在神經(jīng)元放電過程中從神經(jīng)末梢釋放出來。5-HT在突觸間隙的清除以再攝取為主，其次是酶解機制完成。其中再攝取依靠突觸前膜上的SERT，而酶解主要由線粒體膜上的單胺氧化酶A(monoamine-α，MAO-α)降解為5-羥吲哚乙酸(5-hydroxy indoleacetic acid，5-HIAA)等代謝產(chǎn)物。

1.2 SERT SERT是一種跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，主要分布于突觸前膜，作用是重攝取突觸間隙中的5-HT，阻止其在細胞外的活動，來調(diào)節(jié)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)定。SERT屬于神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白(SLC6)離子偶聯(lián)轉(zhuǎn)運蛋白家族，在結(jié)構(gòu)上與其他幾個轉(zhuǎn)運蛋白家族相關(guān)[11]。SERT是5-HT重攝取抑制劑、抗抑郁藥以及搖頭丸等治療精神類疾病藥物的作用靶點。目前認為，5-HT系統(tǒng)基因功能異常可能和VM易感性相關(guān)，因為其能夠影響5-HT的濃度。SERT編碼基因SLC6A4上有一段5-羥色胺轉(zhuǎn)運體相關(guān)啟動子區(qū)域(serotonin transporter-linked promoter region，5-HTTLPR)，位于其轉(zhuǎn)錄起始位點上游約 1 kb 處，負責基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控及運輸。5-HTTLPR容易發(fā)生遺傳變異，形成兩種主要基因：L(long)等位基因和S(short)等位基因，在個體中出現(xiàn)LL、SS和LS共3種組合方式[12-13]。相對于帶有L基因的個體來說，S等位基因可降低5-HT轉(zhuǎn)運體基因啟動子的轉(zhuǎn)錄效率，導致 5-HT轉(zhuǎn)運體基因表達下降和5-HT再攝取效率降低，從而延長5-HT能活性，降低血漿5-HT濃度[14]。

5-HTTLPR在精神疾病、痛覺和情緒障礙的發(fā)展中都有非常重要的作用[13]，但其在VM易感性中的作用尚不明確。研究認為偏頭痛是由于體內(nèi)長期5-HT濃度低所致，而5-HT失衡可能和SERT基因多態(tài)性相關(guān)[15]。多項研究已經(jīng)探討了5-HTTLPR與VM的關(guān)系，但結(jié)果不一致。在亞洲人群中的研究否認了5-HTTLPR的S等位基因與偏頭痛之間的關(guān)聯(lián)，而在歐洲人群中的研究則不同，研究顯示攜帶 S等位基因的歐洲女性患偏頭痛的風險會增加。多項一項研究也顯示波蘭偏頭痛病人中的5-HT能系統(tǒng)紊亂可能是SLC6A4等基因多態(tài)性的結(jié)果[17]。5-HTTLPR與5-HT在有先兆偏頭痛病人中的相關(guān)性目前尚無研究。

2 5-HT與VM

VM的發(fā)病機制尚不清楚。有研究認為，VM是由前庭信息在偏頭痛回路中匯聚而產(chǎn)生的變體，在這種情況下，偏頭痛和前庭通路之間有很大的匯聚和重疊[1]。目前有多種假說：三叉神經(jīng)血管學說、皮質(zhì)擴散抑制學說、離子通道和遺傳學學說、神經(jīng)遞質(zhì)重疊學說和中樞信號整合異常學說等[7]。其中，以1979年Moskowitz在The Lancet Neurology上介紹的偏頭痛的三叉神經(jīng)血管假說為基礎(chǔ)，在隨后的幾十年中，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)被廣泛認為在這種高度復雜的神經(jīng)疾病中發(fā)揮基礎(chǔ)性作用[18]。在皮質(zhì)擴散抑制過程中，細胞外釋放的一氧化氮等信號物質(zhì)會激活顱腦三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，釋放降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)引起腦血管擴張，進而機械地激活外周三叉神經(jīng)感覺纖維釋放神經(jīng)遞質(zhì)，導致硬腦膜的神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)和中樞及外周致敏[19-20]。值得注意的是，5-HT1B/1D/1F受體亞型廣泛存在于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中，其激動劑曲坦類藥物和麥角生物堿均可通過抑制神經(jīng)肽的釋放達到治療VM的目的。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT參與睡眠、情緒、體溫、焦慮和痛覺等生理功能的調(diào)節(jié)，5-HT也是一種重要的血管收縮劑，這可能是VM發(fā)作期間觀察到血管運動變化的原因[21]。惡心和嘔吐是VM發(fā)作的病因?qū)W特征，5-HT激動劑可能是強烈惡心、嘔吐的觸發(fā)因素。研究證明，5-HT一直與偏頭痛的病理生理學相關(guān)：①偏頭痛發(fā)作期間，尿液中會有大量的5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)[22]；②一些消耗單胺的藥物可能引起偏頭痛發(fā)作[23]；③靜脈注射5-HT可以緩解偏頭痛的發(fā)作[24]；④消耗5-HT可導致腦外血管擴張；⑤動物研究顯示，5-HT誘導的內(nèi)耳血漿蛋白質(zhì)外滲(plasma protein extravasation，PPE)是偏頭痛相關(guān)內(nèi)耳功能障礙的可能機制，提示炎性神經(jīng)肽參與VM發(fā)作過程[25]；⑥5-HT受體激動劑曲普坦類可以明顯緩解VM的發(fā)作頻次和程度[19]。此外，Drummond[26]研究發(fā)現(xiàn)，消耗色氨酸導致大腦5-HT合成減少，引起偏頭痛或加劇頭痛、惡心和畏光等癥狀，由于5-HT通常對視覺和傷害性神經(jīng)元的放電有抑制性作用，5-HT減少可能會導致畏光的癥狀發(fā)生。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT代謝紊亂或者5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的周轉(zhuǎn)，可能與VM的發(fā)病機制有關(guān)。在VM者中，5-HT合成減少可引起平衡障礙，再次強調(diào)了該類遞質(zhì)在 VM 發(fā)病中的重要性[13]。

3 5-HT受體與VM的關(guān)系

多項研究表明，5-HT受體在VM的發(fā)病過程及治療藥物的作用機制中發(fā)揮重要作用。中央前庭通路對VM和平衡障礙有關(guān)鍵作用，前庭和顱腦傷害性通路在神經(jīng)化學環(huán)境和5-HT受體亞型上有相似之處，這些亞型被認為是治療VM藥物的治療靶點[1，3，10，19]，如曲普坦類藥物。雖然5-HT受體與VM的具體作用機制尚不清楚，但大量實驗研究表明，5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1F和5-HT7受體與VM密切相關(guān)(見表1)。

表1 5-HT家族與VM相關(guān)的受體亞型分布、功能及代表治療藥物

3.1 5-HT1A受體 約50%的VM病人中會有精神方面的并發(fā)癥，其中常見的有焦慮癥、驚恐發(fā)作和軀體形式障礙等[27]。5-HT1A受體主要分布于海馬、扣帶回和紋狀體皮質(zhì)、外側(cè)隔核和中腦中縫核。5-HT1A受體參與運動行為、痛覺(激活引起鎮(zhèn)痛)、認知和情緒行為(激活可使焦慮緩解)等生理功能的調(diào)節(jié)[9]。一項應(yīng)用微透析法的研究表明，大鼠前庭內(nèi)側(cè)核(medial vestibular nucleus，MVN)中5-HT的釋放來自儲存小泡中，并依賴去極化，K+在MVN引起的5-HT釋放可能受中縫背核5-HT1A自身受體的調(diào)控[28]。5-HT1A受體基因敲除小鼠的研究支持了5-HT1A受體在控制情緒中的作用，這些小鼠表現(xiàn)出與焦慮相關(guān)的行為增加[9，29]。丁螺環(huán)酮(一種5-HT1A受體部分激動劑)已被作為治療廣泛焦慮癥的有效抗焦慮劑。另外，尼麥角林可改善血管性抑郁大鼠的抑郁樣行為，其機制可能與下調(diào)海馬CA1區(qū)5-HT1A受體水平有關(guān)[30]。5-HT1A受體激動劑可能還通過調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如促進大腦中去甲腎上腺素、乙酰膽堿的釋放，以達到鎮(zhèn)痛和抗焦慮的作用[31]。綜合來看，抑制5-HT1A 受體可使體內(nèi)5-HT水平降低，疼痛、焦慮增加，5-HT1A受體激動劑可以作為新的臨床治療VM的候選藥物。

3.2 5-HT1B/D受體 5-HT1B/D受體激活可引起5-HT相關(guān)通路激活，發(fā)揮抑制疼痛的作用。其機制可能包括[19，32]：①在偏頭痛大鼠模型中，可提高其頭痛發(fā)作期間外周血中的5-HT含量，抑制三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元釋放CGRP，介導腦膜血管收縮，改善神經(jīng)源性炎癥(neurogenic inflammation，NI)；②上調(diào)三叉神經(jīng)節(jié)PENK(proenkephalin，PENK)基因表達，促進導水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)區(qū)甲硫氨基腦啡肽(methionine enkephalin，M-ENK)表達，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；③減弱大腦皮層膽囊收縮素蛋白(choleeystokinin，CCK)對阿片鎮(zhèn)痛的拮抗；④抑制痛覺信息向三叉神經(jīng)尾側(cè)脊束核(trigeminal nucleus caudalis，TNC)的傳遞。CGRP是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與VM密切相關(guān)，VM發(fā)作時血清CGRP水平升高。抑制CGRP釋放和使用CGRP受體拮抗劑已被證明是治療VM急性發(fā)作的有效方法之一。20世紀80年代末推出的曲普坦類藥物，使偏頭痛的治療發(fā)生了革命性的變化，至今仍然是VM急性期主要治療選擇之一[33-34]。Ma等[35]研究發(fā)現(xiàn)，曲普坦類藥物通過選擇性地激活5-HT1B/1D受體，從而抑制CGRP的釋放，是治療偏頭痛的重要機制。曲普坦類藥物擾亂了外周和中樞三叉神經(jīng)血管神經(jīng)元之間的通信，在中樞致敏之前早期給予抗VM治療更有效，進一步支持了腦膜傷害性感受器驅(qū)動頭痛初始階段這一觀點。

曲普坦類藥物是治療VM急性發(fā)作的臨床一線藥物，但這類藥物會激活冠狀動脈的5-HT1B受體，引起血管收縮的不良反應(yīng)，不適用于患有嚴重血管疾病的病人，如心肌梗死、心絞痛、短暫性缺血性發(fā)作或缺血性中風，以及具有多種血管危險因素而未經(jīng)治療者[36]。而且這類藥物對很多VM病人無效，提示可能還有其他的5-HT受體參與VM的發(fā)病機制。

3.3 5-HT1F受體 激活5-HT1F受體可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，其作用機制包括[37]：①阻斷神經(jīng)源性血漿蛋白外滲；②顯著減少電刺激嚙齒動物三叉神經(jīng)尾側(cè)核細胞中硬腦膜血漿蛋白的滲出和c-fos 的表達；③抑制三叉神經(jīng)尾側(cè)核神經(jīng)元的傷害性放電和硬腦膜、三叉神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)細胞中CGRP的釋放。基于5-HT受體表達與前庭通路一致的假設(shè)，Usman等[38]在獼猴的前庭和三叉神經(jīng)節(jié)(包括血管)中發(fā)現(xiàn)了5-HT1F受體的廣泛分布，指出5-HT可能參與VM的病理生理過程。Ahn等[39]進行雙重免疫熒光試驗，首次發(fā)現(xiàn)5-HT1F受體和CGRP共同定位于大鼠前庭核，提示選擇性、高親和力的5-HT 1F受體激動劑可能通過減弱前庭核團CGRP的釋放而治療VM。

臨床研究顯示，5-HT1F受體激動劑 Lasmiditan 已經(jīng)完成2個三期臨床試驗，可在2 h內(nèi)有效緩解疼痛和其他不適的癥狀，可能會為VM病人提供另一種急性發(fā)作期的治療選擇[40]。與5-HT1B受體激動劑不同的是，5-HT1F受體激動劑不會引起人體血管收縮，尤其是不會引起冠狀動脈血管收縮的任何體征或癥狀。近年來，5-HT1F受體作為治療VM的靶點越來越受到重視，可能是不耐受曲普坦類藥物病人的替代方案[22，35，41]。

3.4 5-HT7受體 5-HT7受體雖然是5-HT受體家族的最新成員，但越來越多的研究證據(jù)提示5-HT7受體與VM相關(guān)。研究證實5-HT7受體蛋白和mRNA廣泛分布于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中，在丘腦、下丘腦和海馬體中含量最高[42]。5-HT7受體基因敲除小鼠的研究證實了5-HT7受體也參與睡眠、體溫、學習、情緒和行為等方面的調(diào)節(jié)[10]。某些行為刺激可以觸發(fā)中縫背核的電活動，導致中縫背核和中縫內(nèi)側(cè)核的5-HT釋放，隨后激活5-HT7受體，最終導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT釋放。VM與抑郁、焦慮等精神類疾病存在共病機制，抗抑郁類藥物常用于VM的預防和治療。

腦膜中動脈是人類產(chǎn)生疼痛的最大硬腦膜動脈，參與了VM發(fā)作時神經(jīng)源性硬腦膜擴張的病理生理過程，是三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活的重要表現(xiàn)之一[43]。曾有研究表明，選擇性阻斷5-HT7受體能夠抑制電刺激三叉神經(jīng)節(jié)引起的CGRP釋放[44]。一項偏頭痛大鼠模型實驗，首次證實了5-HT7受體參與電刺激硬腦膜引起的神經(jīng)源性腦膜血管擴張，舒馬曲坦激活5-HT1B/1D受體和SB269970阻斷5-HT7受體均可抑制電刺激硬腦膜誘發(fā)的神經(jīng)源性硬膜血管舒張作用，表明5-HT1B/1D和5-HT7受體的激活有相反的調(diào)節(jié)作用，而在原代細胞研究中發(fā)現(xiàn)激活或者阻斷5-HT7受體對氯化鉀誘導的三叉神經(jīng)細胞釋放的CGRP無影響[43]。由此可以推測，5-HT通過結(jié)合5-HT7受體發(fā)揮易化疼痛的作用，其機制可能與參與神經(jīng)源性炎癥過程、介導腦膜血管擴張、中樞敏化和疼痛調(diào)控有關(guān)[19，42，45 ]。因此，選擇性5-HT7受體拮抗劑可能是治療VM的潛在靶點之一。

4 小結(jié)與展望

目前，臨床上VM的治療往往不理想，因為可用的多數(shù)藥物對急性期和預防性治療無效或者耐受性差。盡管很多新的治療靶點和方法用于VM急性期和預防性的治療，但其中很多沒有達到預期的效果。

綜上所述，5-HT系統(tǒng)廣泛參與VM癥狀的各種作用機制，對5-HT系統(tǒng)的進一步研究將有助于闡明VM的病理機制，對開發(fā)新型治療VM藥物具有重要的意義。