不同晶體溶液復(fù)蘇對嚴重膿毒癥伴低血壓病人心功能的影響

郭 焱，王海莉，程 靜

嚴重膿毒癥已被公認為是一個日益嚴重的臨床問題，發(fā)病率和死亡率均較高。其早期表現(xiàn)為有效循環(huán)血容量不足、器官灌注不足和低血壓。重癥膿毒癥病人的治療強調(diào)早期干預(yù)，如盡早給予補液和抗生素治療[1]。使用晶體溶液治療嚴重膿毒癥休克一直存在爭議，但已有研究表明，等滲晶體溶液大容量復(fù)蘇的病人存活率最高；休克時細胞外液重新分布到血管內(nèi)和細胞內(nèi)；矯正細胞外液缺乏的最佳復(fù)蘇方案是以3∶1輸注等滲晶體溶液和血液；生理鹽水是嚴重膿毒癥時常用的等滲晶體溶液[2]。

小容量高滲鹽水復(fù)蘇對膿毒癥病人或?qū)嶒炐試乐啬摱景Y模型有效[1]。研究顯示，葡聚糖的高滲鹽水比等量的生理鹽水能更有效地改善敗血癥病人的血流動力學(xué)[3]。對嚴重膿毒癥的實驗研究也顯示了有益的效果[4]。在感染性休克家兔中，5 mL/kg不含膠體的3%的高滲鹽水引起心臟收縮力下降和平均動脈壓(MAP)降低，最終導(dǎo)致死亡[5]；而在獼猴模型中，同樣的液體復(fù)蘇則改善了心肌功能[6]。因此，高滲鹽水復(fù)蘇有效性在靈長類動物和非靈長類動物之間是不同的，嚴重膿毒癥病人的高滲晶體溶液復(fù)蘇需要進行臨床試驗研究。

在臨床上，碳酸氫鈉被用于敗血癥病人的復(fù)蘇，但其對酸中毒和感染性休克的有效性存在爭議[7-8]。在20世紀(jì)90年代以前的臨床實踐中，在嚴重膿毒癥和感染性休克病人的液體復(fù)蘇中推薦輸注5%碳酸氫鈉5 mL/kg[9]，原因如下：①單器官低灌注導(dǎo)致該器官缺氧和乳酸酸中毒，但早期感染性休克和嚴重膿毒癥時動脈血pH值可能正常，因此，膿毒癥休克時pH值正常并不是輸注碳酸氫鹽的禁忌；②酸中毒損害心肌功能，改變腎血流，堿化血液可改善心血管功能[9]；③高滲碳酸氫鈉對容積置換有效。然而，有研究表明，適度的酸中毒可能有保護作用，低pH值已被證明可以延遲細胞死亡的開始時間，pH值快速校正后去除保護作用，加速細胞死亡，而且再灌注期間的酸中毒會減少心肌梗死面積[4]。關(guān)于使用5%碳酸氫鈉溶液治療嚴重膿毒癥尚無定論，而且自20世紀(jì)90年代以來，也未在臨床中廣泛應(yīng)用。然而，5%碳酸氫鈉對不同靈長類動物的影響是不同的，有實驗表明，給予5%碳酸氫鈉可改善獼猴心肌功能并使血流動力學(xué)參數(shù)正?；?，且5%碳酸氫鈉對靈長類動物感染性休克早期的體液復(fù)蘇有益[6]，這可能與靈長類動物和非靈長類動物的生理差異有關(guān)。鑒于在獼猴身上的發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者認為碳酸氫鈉可能對人類的嚴重敗血癥和早期感染性休克有效，因為獼猴和人類都是靈長類動物，而且生理上相似。因此，無論是等滲生理鹽水還是高滲晶體溶液，對于嚴重膿毒癥的初始容量復(fù)蘇都是有效的，本研究旨在評估不同晶體溶液對嚴重膿毒性休克病人進行液體復(fù)蘇時生理指標(biāo)的影響，尤其是心功能的影響。5%碳酸氫鈉的滲透壓為1 190 mOsm/L，3%氯化鈉(1 026 mOsm/L)的滲透壓與5%碳酸氫鈉的滲透壓相似，在兔和獼猴研究中，該溶液被用于控制滲透壓[6]。因此，本研究設(shè)計了生理鹽水、5%碳酸氫鈉和3%氯化鈉等體積(5 mL/kg)的隨機對照實驗。

在重癥醫(yī)學(xué)高速發(fā)展的20年里，許多學(xué)者對感染性休克的生理特征及其治療方法進行了大量研究[10]。膿毒癥病人的初始治療對其生存預(yù)后至關(guān)重要，所以嚴重膿毒癥的治療強調(diào)早期干預(yù)。晶體溶液作為嚴重感染擴容的早期治療，在膿毒癥病人休克的前2～3 h輸注溶液有效[11]。因此，本研究集中探討了3種晶體溶液對早期嚴重膿毒癥伴低血壓病人的初始心功能影響，在給藥120 min內(nèi)、8 h后各項指標(biāo)的變化及28 d死亡率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年6月1日—2021年12月31日山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的嚴重膿毒癥伴低血壓病人339例，最終納入107例。其中急性腸炎10例，膽囊炎21例，多重創(chuàng)傷16例，腹膜炎22例，重癥肺炎14例，骨髓炎6例，尿路感染18例；感染病原微生物包括大腸桿菌(產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌)、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、革蘭陰性(G-)桿菌、葡萄球菌、草綠色鏈球菌、念珠菌(白色念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌)、曲霉菌。入院時，所有病人均出現(xiàn)體溫異常、白細胞計數(shù)異常、呼吸急促、心動過速、心排血量(CO)降低和低血壓。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。采用隨機區(qū)組設(shè)計，將107例病人分為Ns組(36例)、Hs組(35例)、Sb組(36例)，并統(tǒng)計所有病人的急性生理和慢性健康評估(APACHE)Ⅱ評分、簡化急性生理(SAPS)Ⅱ評分和序貫器官衰竭(SOFA)評分。采用Knaus和Le Gall建議的Logistic回歸計算方法計算APACHEⅡ和SAPSⅡ評分的預(yù)期死亡率[12]，在開始溶液復(fù)蘇前，3組病人APACHE Ⅱ評分、SAPSⅡ評分和SOFA評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且Ns組SAPSⅡ的預(yù)測死亡率與Hs組或Sb組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 診斷與納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Sepsis 3.0標(biāo)準(zhǔn)對嚴重膿毒癥和膿毒癥休克進行診斷[13]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①低血壓，即收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、MAP<70 mmHg或收縮壓較病人平日基礎(chǔ)血壓水平降低40mmHg以上；②有明確感染病灶、白細胞>10×109/L或中性粒細胞百分比>75%，降鈣素原(PCT)>2 ng/mL或血培養(yǎng)陽性；③SOFA評分≥2分；④病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心肌梗死、失血性休克、外傷、妊娠、放棄復(fù)蘇、需要立即手術(shù)或嚴重惡性心律失常預(yù)估24 h內(nèi)即將死亡者；②以昏迷、癲癇、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、肺水腫和無尿為特征的晚期膿毒癥休克病人；③入院后最初2 h內(nèi)使用升壓藥、強心藥、膠體溶液和機械通氣者。

1.4 研究方法

1.4.1 治療方法 在初始治療后15 min內(nèi)(T0)：Ns組注射生理鹽水5 mL/kg，Hs組注射3%氯化鈉5 mL/kg，Sb組注射5%碳酸氫鈉5 mL/kg。所有病人均在120 min內(nèi)完成干預(yù)，在120 min內(nèi)，病人均不給予血管活性藥物、膠體復(fù)蘇或機械通氣[14]。在120 min后對病人進行包括血管加壓藥、強心藥、膠體復(fù)蘇、輸血或機械通氣等治療。所有病人均給予廣譜抗生素治療，并根據(jù)血培養(yǎng)和藥物敏感試驗結(jié)果進行調(diào)整。

1.4.2 檢測指標(biāo) 于T0、T0后30 min(T30)、T0后60 min(T60)、T0后90 min(T90)、T0后120 min(T120)及T0后8 h(T8 h)分別檢測CO、MAP、酸堿平衡和電解質(zhì)指標(biāo)[pH值、剩余堿(BE)、乳酸、HCO3-、血鈉、血鉀、血鈣、血氧飽和度]、B型鈉尿肽(BNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心率。根據(jù)美國超聲心動圖學(xué)會(ASE)建議計算CO[15]；血氣分析、BNP、CK-MB等由山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院檢驗科完成；病例隨機分組和參數(shù)登記由專業(yè)統(tǒng)計人員操作。

2 結(jié) 果

2.1 3組CO比較 T0時，Ns組CO為(3.08±0.77)L/min，Hs組CO為(3.27±0.80)L/min，Sb組CO為(3.22±0.68)L/min。與組內(nèi)T0時比較，Ns組T120和T8 hCO明顯升高，Hs組T8 h時CO明顯升高，Sb 組T60、T90、T120和T8 hCO明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其他各時間點，3組CO比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明Sb組CO改善早于 Ns組和Hs組。詳見圖1。

與同組T0時比較，＊ P<0.05。

2.2 3組MAP比較 3組T0時MAP均<70 mmHg，其中，Ns組為(51.21±6.67) mmHg，Hs組為(52.55±6.95) mmHg，Sb組為(50.38±7.06)mmHg。與同組T0時比較，Ns組、Hs組、Sb組T30、T60、T90、T120和T8 h時MAP均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各時間點，3組間MAP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但是Sb組MAP升高更明顯。詳見圖2。

與同組T0時比較，＊ P<0.05。

2.3 3組心率比較 與同組內(nèi)T0時比較，Ns組和Sb組T8 h時心率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其他各時間點，3組間心率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見圖3。

與同組T0時比較，＊ P<0.05。

2.4 3組CK-MB、BNP比較 與同組T0時比較，Sb組T8 h時CK-MB水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組T8 h時BNP均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其他各時間點，3組間BNP、CK-MB水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見圖4、圖5。

與同組T0時比較，＊ P<0.05。

與同組T0時比較，＊ P<0.05。

2.5 3組酸堿平衡和電解質(zhì)變化比較 與同組T0時比較，Sb組在T120時BE值升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與Ns組和Hs組比較，Sb組在T120時BE值升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組酸堿平衡和電解質(zhì)變化比較 (±s)

2.6 3組預(yù)后比較 Ns組有6例病人在干預(yù)后第3天、第5天、第10天、第18天、第20天、第25 天死亡；Hs組有5例病人在干預(yù)后第1天、第6天、第7天、第15天、第25 天死亡；Sb組5例病人在干預(yù)后第2天、第6天、第10天、第19天、第22 天死亡。3組病人死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，Sb組在120 min試驗和8 h隨訪期間MAP、心率和BNP、CK-MB水平較復(fù)蘇前有明顯改善(P<0.05)，其他各時間段與Ns和Hs組比較有改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與Ns組與Hs組比較，Sb組血鈉、血氯、pH值及BE值較高，其中BE比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組間28 d死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明5%碳酸氫鈉溶液比生理鹽水或高滲氯化鈉能更快地改善MAP、BE和CO。然而，5%碳酸氫鈉溶液的優(yōu)勢是有限的。

研究表明，初始晶體液快速復(fù)蘇對實現(xiàn)血流動力學(xué)穩(wěn)定具有重要價值[1-2]。本研究107例病人均給予晶體液治療，但在最初2 h內(nèi)均未給予血管加壓劑、肌力性藥物、膠體溶液或機械通氣，因此本研究結(jié)果提示嚴重膿毒癥可采用晶體液作為初始容量復(fù)蘇。在失血性休克動物中，小體積高滲鹽水與大體積等滲晶體在擴大血漿體積和增強心排血量方面具有同樣的效果[5]。高滲鹽水增加微循環(huán)灌注，可能是通過選擇性擴張小動脈血管、減少血管內(nèi)皮的腫脹實現(xiàn)[16]。研究表明，高滲鹽水復(fù)蘇可一定程度降低嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的炎癥反應(yīng)[17]。

早在20世紀(jì)90年代以前，臨床醫(yī)生就已將碳酸氫鈉應(yīng)用于感染性休克的初始液體復(fù)蘇中[18]。然而，關(guān)于碳酸氫鈉的實驗研究卻存在爭議。Pantaleon等[19]研究顯示，碳酸氫鈉治療不能減少骨骼肌代謝導(dǎo)致的細胞損傷，但可降低內(nèi)毒素休克大鼠模型的MAP，而給予獼猴5%碳酸氫鈉溶液后，則可升高其心臟指數(shù)、左心室做功指數(shù)和右心室做功指數(shù)[20]。以上結(jié)果表明，在靈長類動物和非靈長類動物之間，碳酸氫鈉對血流動力學(xué)的影響存在差異[21]。碳酸氫鈉對嚴重膿毒癥病人和早期膿毒癥休克病人的復(fù)蘇效果與獼猴一致[22]。在本研究中，碳酸氫鈉比生理鹽水更快地改善MAP和CO以及血氣分析指標(biāo)。在病人液體復(fù)蘇的早期階段，碳酸氫鈉表現(xiàn)為有限的有益心血管效應(yīng)。5%碳酸氫鈉比3.0%高滲鹽水對MAP、pH值、BE值的改善更快。

總之，在120 min的試驗和8 h的隨訪中，3種晶體溶液的復(fù)蘇效果相似。在初始120 min，3組間的MAP和CO比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，MAP在T8 h(>70 mmHg)恢復(fù)。此外，3組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且3組的心率、呼吸頻率都較復(fù)蘇前有所改善。

綜上所述，5%碳酸氫鈉、生理鹽水或3%氯化鈉均可用于嚴重膿毒癥和早期膿毒癥性休克的初始容量復(fù)蘇，且5%碳酸氫鈉較生理鹽水和高滲氯化鈉能更早改善MAP、CO和BE值。