丹膝顆粒聯合丁苯酞序貫治療動脈粥樣硬化性腦梗死的療效觀察

羅聰麗，盧珍友，賴有連，林 攀

腦卒中俗稱“中風”，是我國城市和農村人口的首位致殘和死亡原因[1]。調查顯示，2020年我國40歲以上人群中，腦卒中病人約為1 780萬人，腦卒中新發病人約為340萬人，腦卒中相關的死亡病人約為230萬人[2]。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類[3]。缺血性腦卒中又稱為腦梗死，動脈粥樣硬化是導致腦梗死的首要危險因素。靜脈溶栓是治療腦梗死的首選藥物治療方案[4]，但由于有發病時間窗的限制，仍有很多的腦梗死病人失去溶栓治療的機會。在腦梗死的急性期及恢復階段，抗血小板聚集治療、他汀類藥物是動脈粥樣硬化性腦梗死的常規治療方案[5]。丁苯酞是《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]推薦的國家Ⅰ類新藥，目前已在臨床廣泛應用，但應用的時機和療程尚未達成共識。丹膝顆粒是近年來臨床應用較多、療效較好的治療腦卒中的中成藥。本研究探討丹膝顆粒聯合丁苯酞序貫治療動脈粥樣硬化性腦梗死的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2021年10月于福建省龍巖市第二醫院神經內科住院的動脈粥樣硬化性腦梗死病人72例，按隨機數字表法隨機分為試驗組和對照組，每組36例。本研究經福建省龍巖市第二醫院倫理委員會同意，所有入組的病人均簽署知情同意書。兩組性別、年齡、發病時間和基線美國國立衛生研究院腦卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、腦卒中高危因素比率[包括高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、既往短暫性腦缺血發作(TIA)史]及大動脈嚴重狹窄(狹窄程度≥70%)比例比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①年齡40～80歲；②首次發作、發病48 h內的急性缺血性腦卒中病人，根據《中國缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標準進行診斷[6]；③顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示彌散加權序列(diffusion weighted imaging，DWI)存在高信號的責任梗死灶，且病灶直徑>1.5 cm；④經頸部血管彩超及血管影像學檢查發現明確的動脈粥樣硬化斑塊或顱內外大動脈>50%的狹窄或閉塞，符合動脈粥樣硬化性腦梗死的診斷；⑤發病前無任何病因導致的殘疾及功能障礙(改良Rankin量表評分為0分)。

1.2.2 排除標準 ①既往腦卒中病史，或發病前NIHSS評分>1分；②心源性腦栓塞，小動脈閉塞，其他病因、不明原因的腦卒中；③溶栓治療和/或機械取栓治療，或需要頸動脈內膜切除或支架植入手術進行治療干預者；④類卒中；⑤嚴重的心、肝、腎功能不全及其他嚴重的腦卒中并發癥；⑥不能進行抗血栓治療及存在本研究相關用藥禁忌證者。

1.3 方法 兩組入院后均立即給予抗血小板聚集、他汀類藥物穩定斑塊，控制血壓、血糖等危險因素，營養神經等基礎治療。抗血小板聚集的具體方案：服用阿司匹林每天300 mg(阿司匹林過敏或不耐受者服用氯吡格雷每天225 mg)，2周后改為阿司匹林每天100 mg或氯吡格雷75 mg二級預防劑量長期服用[6-7]；若NIHSS評分<3分或顱內大動脈嚴重狹窄70%～99%引起的腦卒中，則采用阿司匹林每天100 mg聯合氯吡格雷75 mg的方案連續治療90 d[8]。對照組入院后立即給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字20100041)25 mg，每日2次，靜脈輸注14 d后僅口服腦卒中二級預防常規藥物，觀察至第90天。試驗組入院后立即給予丁苯酞氯化鈉注射液25 mg，每日2次，靜脈輸注14 d后給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字H20050299 200 mg)，每日3次，口服76 d序貫治療，90 d內全程聯合丹膝顆粒(九芝堂股份有限公司生產，國藥準字Z20060311，規格：每袋10 g)10 g，每日3次，沖服。

1.4 觀察指標

1.4.1 動脈粥樣硬化相關指標 比較兩組治療前、治療后90 d動脈粥樣硬化相關指標，包括頸動脈內-中膜厚度(intima media thickness，IMT)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、超敏C反應蛋白(hypersensitive-CRP，hs-CRP)。IMT的測量方法：采用彩色多普勒超聲檢測儀進行頸部血管超聲檢查，測量雙側頸內動脈、頸總動脈的IMT值，取責任病灶側的最大IMT值并記錄。采集病人清晨空腹3 mL靜脈血，置于EDTA抗凝管中，送醫院檢驗科進行LDL-C、HDL-C、hs-CRP檢測并記錄。

1.4.2 NIHSS評分、改良Rankin量表評分評估 ①比較治療后14 d、治療后90 d兩組NIHSS評分評估臨床療效，其中NIHSS分值越高，提示神經功能缺損程度越嚴重。②比較兩組治療90 d后改良Rankin量表評分，其中評分≤1分為預后良好，>2分為預后欠佳。

1.4.3 不良反應監測 觀察兩組治療過程中藥物不良反應的發生情況。

2 結 果

2.1 兩組動脈粥樣硬化相關指標比較 治療后90 d，兩組LDL-C均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后90 d，兩組hs-CRP水平較治療前明顯下降，且試驗組hs-CRP水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后90 d，兩組HDL-C水平較治療前升高，IMT值較治療前下降，但差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后IMT、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、IMT比較(±s)

2.2 兩組NIHSS評分及預后比較 治療后90 d，試驗組NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療90 d后，試驗組預后良好率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3、表4。

表3 兩組NIHSS評分比較 單位：分

表4 兩組預后比較 單位：%

2.3 兩組不良反應發生情況比較 治療過程中，試驗組出現上腹不適2例，腹瀉2例，惡心嘔吐1例，輕度肝功能異常1例，輕度腎功能異常1例，藥物不良反應發生率為19.4%(7/36)；對照組出現上腹不適2例，惡心嘔吐1例，輕度肝功能異常1例，輕度腎功能異常2例，藥物不良反應發生率16.7%(6/36)。兩組藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，且兩組均未出現顱內出血、消化道出血、嚴重的肝腎功能損壞等嚴重不良反應。

3 討 論

動脈粥樣硬化是導致血管疾病的主要原因，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、外周血管病等[9]。動脈粥樣硬化是腦梗死最常見病因。隨著動脈粥樣硬化的進展，一方面，動脈粥樣硬化斑塊的形成和增大，引起血流動力學改變，導致循環受阻；另一方面，易損斑塊的脫落導致血栓形成，隨著血液循環栓塞遠端的分支血管。動脈粥樣硬化發生內皮損傷，激活的血小板在受損內皮上黏附和聚集是動脈血栓形成的基礎。從西醫的角度來看，治療動脈粥樣硬化性腦梗死的主要方案包括抗血小板聚集、他汀類降脂藥物的使用。丁苯酞是一種具有抗血小板聚集、抑制氧化應激、保護線粒體功能、減少神經凋亡、促進神經再生等多重機制的藥物[10]。中醫認為，中風多因氣血逆亂、腦脈痹阻或血溢于腦所致，常表現為突然昏仆、半身不遂、肢體麻木、舌蹇不語、口舌歪斜、偏身麻木等。血瘀證是腦卒中各期病人較為常見的證型。丹膝顆粒是一種治療腦卒中的中成藥，主要成分是丹參、牛膝、天麻、牡丹皮、赤芍、川芎、地黃、淫羊藿、桑寄生、梔子、決明子、火麻仁。丹膝顆粒具有養陰平肝、息風通絡、清熱除煩的功效。

一項關于丁苯酞序貫治療90 d的臨床研究顯示，納入552例發病48 h內的腦梗死病人，63.8%的入組病人經過丁苯酞序貫治療90 d后恢復良好，證實了丁苯酞序貫治療有助于減少腦卒中殘障的發生[11]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》首次指出丁苯酞序貫療法可使病人獲益[12]。一項關于丁苯酞序貫療法的Meta分析結果顯示，丁苯酞序貫療法治療急性腦梗死具有較好的療效及安全性[13]。合并頸動脈狹窄的腦梗死是動脈粥樣硬化性腦梗死的嚴重類型，研究發現，丁苯酞序貫聯合常規用藥治療腦梗死并頸內動脈中重度狹窄的病人，可提升治療效果，保護神經功能，且安全性良好[14]。丁苯酞序貫治療腦梗死，不僅可減輕病人神經功能缺損程度，同時可改善認知功能[15]。周璇等[16]通過對丁苯酞序貫聯合雙聯抗血小板治療急性腦梗死的研究發現，丁苯酞序貫治療在改善腦卒中病人臨床預后的同時，還具有改善認知功能的作用，機制可能與下調血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血清高遷移率族蛋白1(HMGB1)、血清扣針蛋白-5(Fibulin-5)和上調3-巰基丙酮酸轉硫酶(3-MST)有關。hs-CRP是衡量頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的一個重要指標[17]。本研究結果顯示，經過90 d的治療，兩組LDL-C、hs-CRP水平較治療前均明顯下降(P<0.05)，且試驗組hs-CRP水平低于同期對照組(P<0.05)，提示丁苯酞序貫治療聯合丹膝顆粒這樣的聯合治療方案更有助于動脈粥樣硬化斑塊的穩定。本研究結果還顯示，丹膝顆粒聯合丁苯酞序貫治療動脈粥樣硬化性腦梗死臨床療效高于對照組，預后良好達72.2%。丁苯酞的藥物說明書提及，根據現有臨床研究的用藥方法，可與丹參制劑聯合使用，這意味著丁苯酞和含有丹參成分的中成藥聯合治療可能是治療腦梗死的“黃金搭檔”。研究顯示，復方丹參注射液聯合丁苯酞注射液能明顯改善急性腦梗死病人的神經功能缺損和血清炎性因子水平，且安全性良好[18]，與本研究結論相符。趙麗艷等[19]研究丹參多酚酸鹽聯合丁苯酞治療急性腦梗死的療效及對血液流變學的影響，結果顯示聯合治療急性腦梗死的療效顯著，并可降低血黏度，改善血液流變學的指標。然而，丁苯酞序貫聯合口服的丹參類制劑治療腦梗死的研究文獻報道較少。丹膝顆粒是一種含有丹參成分的中成藥，臨床上主要用于腦卒中的治療，且基礎研究證實了丹膝顆粒對腦卒中大鼠模型的局灶性腦血管損傷有保護作用[20]。因此，本研究采用丹膝顆粒聯合丁苯酞序貫治療動脈粥樣硬化性腦梗死的方案，療效顯著，能增加腦梗死治療90 d的良好預后比率。

在本研究的藥物不良反應監測方面，試驗組和對照組的不良反應發生率情況相當，且主要為胃腸道不良反應，偶有輕度的肝、腎功能異常。試驗組中胃腸道不良反應主要是腹瀉，分析其主要原因考慮可能與丹膝顆粒的瀉火通便作用有關。因本研究治療過程中，合并有抗血小板等基礎治療藥物，其他的藥物不良反應尚不能證實為丁苯酞或丹膝顆粒所致。

綜上所述，丹膝顆粒聯合丁苯酞序貫治療動脈粥樣硬化性腦梗死，改善動脈粥樣硬化相關指標較傳統方案更為有效，并顯著改善病人的神經功能癥狀，提高90 d的良好預后率。由于本研究為單中心的臨床觀察研究，存在樣本量偏少、設計較為簡單等不足，有待于大樣本、多中心的隨機對照試驗進一步證實。