體外膜肺氧合患者醫院感染病原菌分布及危險因素分析

宋 琳, 林 華, 鄭瑞強, 蔣 偉, 李向惠, 邵 俊

(1. 揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225001;2. 江蘇省蘇北人民醫院/揚州大學臨床醫學院 重癥醫學科, 江蘇 揚州, 225001;3. 大連醫科大學, 遼寧 大連, 116044;4. 江蘇省蘇北人民醫院/揚州大學臨床醫學院 心臟大血管中心ICU, 江蘇 揚州, 225001)

體外膜肺氧合(ECMO)是一種改良的心肺旁路術，其工作原理是將靜脈血從體內引出，通過人工膜肺進行氧合后泵入患有嚴重心肺衰竭患者的體內，進而維持體外呼吸與循環[1]。ECMO起源于20世紀60年代末，HILL J D等[2]在1971年成功應用其救治了1例嚴重呼吸窘迫綜合征(ARDS)的成年男性患者。近10年來, ECMO在中國的應用迅速增多，尤其在新型冠狀病毒肺炎疫情期間，ECMO在難治性低氧性呼吸衰竭患者的治療中發揮了重要的作用[3-4]。盡管ECMO的效果顯著，但接受ECMO治療患者的病死率仍很高[5], 這是因為接受ECMO治療的患者病情多危重，而作為侵入性的有創操作, ECMO也會造成一系列的并發癥，其中醫院感染是最常見的并發癥之一。研究[6]報道40.8%的接受ECMO治療的心臟術后患者會發生醫院感染，其病死率高達55.1%。本研究分析接受ECMO治療的患者的醫院感染情況及病原菌耐藥性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2021年2月在江蘇省蘇北人民醫院重癥醫學科接受ECMO治療的患者為研究對象。納入標準: ① 年齡≥18歲者; ② 接受ECMO治療≥48 h者。排除標準: ① ECMO治療48 h內撤機或死亡者; ② 在外院接受過ECMO治療者。根據《醫院感染診斷標準(試行)》, ECMO相關醫院感染定義為: ECMO啟動后24 h至ECMO停止后48 h內發生的醫院感染。

1.2 研究方法

采用回顧性觀察性研究方法，根據ECMO術后感染情況，將患者分為感染組和非感染組。收集并比較2組患者臨床資料，包括年齡、性別、基礎疾病史、機械通氣及ECMO輔助時間、中心靜脈置管時間及導尿管留置時間，以及是否發生醫院感染、感染部位、病原菌及藥敏結果、抗菌藥使用時間、ICU轉歸等。采用Vitek-2細菌鑒定儀或API系統鑒定分離菌落(均購自法國生物梅里埃公司)。質控菌株為鮑曼不動桿菌(ATCC19606)、肺炎克雷伯菌(ATCC700603)等，均來自國家臨床實驗室中心。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 一般情況

共納入76例接受ECMO治療的患者，男49例，女27例，平均年齡為(52.49±16.00)歲; 重癥肺炎28例，呼吸心跳驟停5例，急性心肌梗死9例，肺栓塞4例，病毒性心肌炎19例，其他疾病11例; ECMO輔助模式為V-A模式57例, V-V模式19例。治療期間共計發生醫院感染41例、48例次，醫院感染發病率為53.95%, 例次發病率為63.16%。76例患者ICU病死率為55.26%, 感染組ICU病死率為53.66%，非感染組ICU病死率為57.15%, 差異無統計學意義(P=0.761)。

感染來源包括下呼吸道感染51例，血液感染9例，泌尿道感染4例，皮膚及軟組織感染2例。共檢出病原菌67株，其中革蘭氏陰性桿菌57株(85.07%)，革蘭氏陽性球菌6株(8.96%), 真菌4株(5.97%)。送檢標本中，痰標本51株(76.12%), 其次為血標本9株(13.43%)。51例下呼吸道感染樣本中，革蘭氏陰性桿菌47例(92.16%), 其中鮑曼不動桿菌19例(37.25%), 是最常見的致病菌; 9例血液感染樣本中，革蘭氏陰性桿菌5例(55.56%)，凝固酶陰性葡萄球菌3例(33.33%)。不同部位病原菌分布情況見表1。

表1 ECMO術后醫院感染病原菌分布及構成比(n=67)[n(%)]

2.2 病原菌耐藥分析

共檢出多重耐藥菌45株(67.16%), 以革蘭氏陰性桿菌為主，鮑曼不動桿菌對替卡西林、米諾環素、哌拉西林耐藥率達100.00%; 肺炎克雷伯菌對哌拉西林、替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦耐藥率達100.00%; 鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌對美羅培南耐藥率分別為68.42%、77.78%，對亞胺培南耐藥率分別為73.68%、66.67%。見表2。6株革蘭氏陽性球菌中，4株葡萄球菌對萬古霉素敏感，對苯唑西林耐藥率為75.00%。見表3。

表2 主要革蘭氏陰性菌對抗菌藥物的耐藥率

表3 主要革蘭氏陽性菌對抗菌藥物的耐藥率

2.3 ECMO術后相關醫院感染危險因素分析

單因素分析顯示, 2組患者在年齡、機械通氣時間、ECMO輔助時間、抗菌藥物使用時間、中心靜脈置管時間、導尿管置管時間方面比較，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01), 見表4。二元Logistic回歸分析顯示, ECMO輔助時間、機械通氣時間是發生醫院感染的獨立危險因素(P<0.05), 見表5。ROC曲線分析顯示, ECMO輔助時間預測ECMO后醫院感染的曲線下面積(AUC)為0.812, 最佳臨界值為128.04 h, 敏感性為68.3%, 特異性為85.7%; 機械通氣時間預測ECMO后醫院感染的AUC為0.873, 最佳臨界值為64.48 h, 敏感性為97.6%, 特異性為68.6%。見表6、圖1。

表4 ECMO術后醫院感染的單因素分析

表5 ECMO術后發生醫院感染危險因素的Logistic回歸分析

表6 ECMO輔助時間及機械通氣時間對ECMO后醫院感染預測價值的ROC曲線分析結果

圖1 ECMO輔助時間及機械通氣時間對ECMO后醫院感染預測價值的ROC曲線

3 討 論

在接受ECMO治療的患者中，醫院感染可使患者死亡風險大幅增高[7], 因此評估ECMO相關醫院感染的發生率和危險因素對預防和控制ECMO相關醫院感染尤為重要。研究[8-10]顯示, ECMO相關醫院感染發病率為8.7%～64.0%, 本研究共納入了76例接受ECMO支持治療的患者，醫院感染發病率為53.95%, 與GRASSELLI G等[11]研究顯示的55.0%醫院感染發病率相近。本研究中，術后主要感染部位為下呼吸道(76.12%), 主要為呼吸機相關性肺炎，與相關研究[12]結果一致。研究[13]顯示, ECMO術后醫院感染以血流感染為主，這可能與納入研究的患者自身疾病特征有關。重癥肺炎、呼吸衰竭等患者的機械通氣時間長，長期機械通氣破壞原有黏膜屏障，阻礙纖毛運動，使得口腔菌群下移，易導致細菌滋生。心源性疾病患者機械通氣時間短，心臟機械輔助治療措施如主動脈內球囊反搏術、臨時起搏器置入等各種導管置入較多，血管內留置血導管時間長，故血流感染發生率高[14]。

KUMAR S等[15]研究結果顯示，近年來醫院感染病原菌以革蘭氏陰性菌為主，其他研究[16]也得到了相似結果。本研究檢出病原菌也以革蘭氏陰性桿菌(57株)為主，與上述研究結果一致。值得注意的是，本研究共檢出多重耐藥菌45株(67.16%), 以鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌為主，其中鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌對美羅培南耐藥率分別為68.42%、77.78%, 對亞胺培南耐藥率分別為73.68%、66.67%, 與目前ICU醫院感染流行病學數據[17]相似。近年來，由于碳青霉烯類抗生素的廣泛使用，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(CRE)日益常見，全國細菌耐藥監測網2014—2019年細菌耐藥性監測報告指出，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)作為醫院CRE感染的主要病原菌，在中國的檢出率從2014年的6.4%已上升至2019年的10.9%, 2019年全國重癥醫學科患者CRKP檢出率最高(23.0%)。多黏菌素可能代表了近幾十年來對革蘭氏陰性多重耐藥菌抗生素治療方案的支柱，基于多黏菌素的治療組合已在體外和體內廣泛研究，并已在臨床環境中用于治療多重耐藥菌[18]。然而，由于其副作用，特別是腎毒性，多黏菌素的使用受到限制，因此有研究報道了基于非多黏菌素的聯合治療方案，如磷霉素聯合舒巴坦、美羅培南聯合舒巴坦等可能在治療CRE中起作用，但需要進一步的臨床研究來驗證[19]。此外，頭孢地爾作為一種新型鐵載體頭孢菌素，其對不同感染部位的耐碳青霉烯類和多耐藥革蘭氏陰性桿菌均表現出高度活性。一項體外實驗[20]發現，頭孢地爾對 94%的多黏菌素耐藥分離株具有活性，并且與美羅培南、阿米卡星、替加環素等具有協同活性。本研究共檢出3株凝固酶陰性葡萄球菌，占總葡萄球菌數的75%, 這些球菌多為皮膚表面正常菌群，現已逐漸成為血流感染的重要病原菌，這可能與大量侵入性操作及患者免疫抑制狀態有關[21]。藥敏結果顯示，葡萄球菌對青霉素、氯霉素等普遍耐藥，對苯唑西林的耐藥率為75%，所檢出的革蘭氏陽性球菌對萬古霉素和利奈唑胺均敏感，這為臨床經驗性抗菌藥物選擇提供了一定的數據支持。

本研究單因素分析顯示，感染組的年齡、導尿管置管時間、ECMO輔助時間、機械通氣時間、中心靜脈置管時間、抗菌藥物使用時間均顯著高于或長于非感染組, ECMO支持的患者大多伴有嚴重的全身炎癥反應，需要進行侵入性操作來監測及維持患者生命體征的平穩，而這些操作均是易感的高危因素，并且操作過程中反復穿刺、操作時間過長、無菌操作不規范等都會增加患者感染的可能性。此外, ECMO患者在后續的臨床治療中，監護室醫生三級查房、換藥，護士跨房間護理以及護工的協助護理等都不可避免會與不同患者接觸，增加了患者醫院感染的風險，這其中除了應合理樹立嚴格的無菌觀念外，手衛生制度也顯得尤為重要，有相關研究[22]報道顯示在ICU醫護人員加強無菌制度及手衛生制度監管、合理使用抗菌用品后，醫院感染的發生率顯著降低。Logistic回歸分析顯示，機械通氣時間、ECMO輔助時間是ECMO術后醫院感染的獨立危險因素, ROC曲線分析顯示機械通氣>64.48 h、ECMO輔助時間>128.04 h與患者感染風險增加相關，進一步表明應及時、準確地評估患者病情，盡早撤除機械通氣以及ECMO輔助設備，以減少繼發性感染。本研究中感染部位以下呼吸道為主，主要為呼吸機相關性肺炎, ELLOUZE O等[23]研究了57例接受體外生命支持患者早期拔管對預后的影響, 15例患者進行了早期拔管，術后平均拔管時間為(3.3±1.6) d, 呼吸機相關性肺炎發生率為27%, 30 d存活率為73%, 顯著高于非拔管組，其他研究[24]也得到了類似的結果，這也進一步驗證了本研究中ROC曲線分析的結果。此外，一項接受ECMO治療患者的大型回顧性隊列研究[25]發現, ECMO治療期間使用預防性抗生素可以降低住院病死率和院內肺炎發生率。近年來，清醒ECMO作為一種不需要插管、鎮靜并且保留患者自主呼吸的治療策略，可極大程度地降低患者ECMO術后肺部感染的可能，并在一定程度上可以改善患者預后，但也存在呼吸監測困難及管路扭曲、移位甚至脫落等問題。本研究為單中心回顧性分析研究，樣本量小，納入的影響因素偏少, ECMO置管方式、ECMO置管時間、ECMO置管部位、ICU住院時間、手衛生制度的監管及患者各種侵入性操作次數等因素并未納入回歸分析，需在后續研究中完善。

綜上所述, ECMO術后醫院感染率較高，下呼吸道為主要感染部位，病原菌多為革蘭氏陰性桿菌，多重耐藥菌比例高，機械通氣時間和ECMO輔助時間是發生醫院感染的獨立危險因素。